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	Congreso Internacional de Nefrología, Singapur

Ana María Cusumano

Entre los días 26 al 30 al de junio de este año se desarrolló en Singapur, el 3er. Congreso Mundial de Nefrología, simultáneamente con el 10mo. Congreso de la Sociedad de Nefrología de Asia y el Pacífico y la 15ta. Actualización de la Sociedad de Nefrología de Singapur. Para la Sociedad Internacional, éste fue su 18vo. Congreso, desde el primero realizado en Evian en 1960, y la tercera vez que realiza su congreso en la región de Asia y el Pacífico, siendo los anteriores en Tokio en 1991 y en Sydney en 1997. El programa se dividió en 6 grandes temas: Fundamentos de Biología Integrativa, Progresión y Prevención de la IRC, Inflamación e Inmunología, Diálisis, Trasplantes, y Nefro-logía Clínica. Previo y posteriormente a dicho congreso hubo varios simposios, entre los que se destacaron los dirigidos, fundamentalmente, a la problemática de la progresión de la IRC. También previo y durante el congreso propiamente dicho se desarrollaron Cursos de Entrenamiento Nefro-lógico y el Curso de Educación Médica Continua. Los simposios satélite postcongreso fueron 5, y se desarrollaron del 1 al 3 de julio, a saber: Insuficiencia Renal Aguda, desarrollado en Penang, Malasia; Falla Crónica del Injerto, Avances e Intervención, en Bintan, Indonesia; Tecnologías en diálisis en Bangkok, Tailandia; Hipertensión y el Riñón, en Perth, Australia occidental y Enfermedad Renal en Poblaciones Minoritarias y Naciones en Vías de Desarrollo, en la Nacional Kidney Foundation de Singapur. Asistieron unos 4500 participantes, fundamentalmente de Asia y se presentaron unos 1400 trabajos a posters y comunicaciones libres. De Latinoamérica, probablemente por las distancias, asistieron muy pocos nefrólogos. Sobre los temas desarrollados: Se presentaron los mecanismos íntimos presentes en: a) La inflamación, como participante activo en la progre-sión, y el rol que le cabe al TGF b, a través de la señaliza-ción por la vía de los Smad en el proceso de fibrosis, de manera tal de considerar a la enfemedad renal como un proceso degenerativo, que incluye un componente fibroso en estadíos avanzados, y al TGF b como un mediador de nefrodegeneración. b) La proteinuria como manifestación de podocitopatía: así, su aparición sería el resultado de la depleción podocitaria y cursarían con disminución del número de		podocitos la diabetes, tanto tipo 1 como tipo 2, la nefropatía por depósitos de Ig A, la GEFS, y a nivel experimental: el síndrome nefrótico por infusión de puromicina, el ratón transgénico para TGF b1 y el CdZap. Particularmente en la diabetes, se demostró en modelos animales que el número de podocitos disminuye por aumento de la apoptosis coincidentemente con la hiperglucemia, y este aumento de la apoptosis podocitaria precede a la aparición de proteinuria. Sobre el tratamiento de la nefitis lúpica proliferativa difusa, se presentaron los resultados de su tratamiento con tacrolimus asociado a esteroides y micofenolato mofetil asociado a esteroides, con resultados similares o superiores a los publicados en la literatura con el esquema clásico con corticoides-ciclofosfamida. Es de remarcar que en estos estudios presentados todos los pacientes son asiáticos. Se insistió en la necesidad de desarrollar una aproximación global a la epidemia de IRC en el mundo, de modo de poder contenerla. Se presentaron múltiples resultados sobre programas de detección y prevención de IRC, así como datos sobre la evolución del tratamiento renal sustitutivo en toda Africa, Asia y Oceanía. Se insistió también en la necesaria detección y tratamiento de los factores de riesgo de progresión y en la propia insu-ficiencia renal crónica como predictor y factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. Sobre las calcificaciones vasculares presentes en los pacientes en diálisis se discutió su fisiopatología, su asocia-ción con la mortalidad, y el efecto de distintos quelantes. En particular, se presentaron los resultados de estudios que mostraron menor progresión en los pacientes tratados con Renagel^®, y a nivel experimental mejor calcificación del hueso con Renagel comparado con quelantes cálcicos. También se presentaron los resultados de estudios con carbonato de lantano. Se presentaron y discutieron las guías KDIGO (Kidney Disease: Improvement of Global Outcome), que intentan unificar las distintas guías existentes en el mundo. Las KDIGO acuerdan con la definición de enfermedad renal crónica y su clasificación en 5 estadíos de las guías KDOQI, basadas en parámetros funcionales y estructurales. Acuerdan también en tomar a la proteinuria como un mar-cador de daño renal, así como hematuria y alteraciones en

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el sedimento urinario. Además, recomiendan aplicar programas de detección de enfermedad renal crónica en grupos de alto riesgo. Se comentó que la propia Sociedad Internacional de Nefrología ha desarrollado un programa de detección de enfermedad renal crónica para los países subdesarrollados, que está basado en Epi info, y que puede bajarse de la página de la sociedad en forma totalmente gratuita. Se presentaron resultados del DOPPS (observacional, 12 países) sobre el cumplimiento de las guías KDOQI sobre varios parámetros. Sobre esto, se desarrolla un poco más en esta editorial dado que es opinión del autor que estos resultados tendrán implicancias en la práctica de la diálisis en el futuro. Así, sobre: ' la dosis de diálisis: SpKt/V > 1.2: Canadá 91%, USA 88%, Italia 83%, Japón 81%, Bélgica 75%, Alemania 69% ' HB > 11gr/dl: Suiza 76%, Bélgica 71%, Canadá 69%, Australia-Nueva Zelandia 65%, Italia 62%, Reino Unido 60%, Francia 57%. ' albúmina > 4 gr: Canadá 15%, Suiza 15%, Alemania 45%, Italia 35%, Japón 34% ' Fósforo < 5.5 mg/dl: Bélgica 52%, Italia 46%, Reino Unido 41%, Suiza 38%. ' Producto Calcio x P < 55: Canadá 72%, Suiza 55%, La media estuvo en 40% ' PTH entre 150-300: Alemania 29%, Reino Unido 18%. ' Acceso vascular: 80% con FAV: USA 31%, Japón 91%, Francia 80%, Italia 85%, Bélgica 38% (27% catéter). ' Número de amputaciones, fracturas, transtornos del sueño y prurito: se asociaron con mayores niveles de calcio y P.	Con respecto al riesgo de mortalidad, se encontraron las siguientes asociaciones : ' con respecto a los niveles de P: P bajo (< 2.5) se asocia a muerte no cardíaca; P alto se asocia a muerte cardíaca y el riesgo comienza a subir por encima de 5 mg/dl. ' con referencia a los niveles de calcio: < 8.4 mg/dl se asocia a muerte no cardíaca; más de 9 se asocia a aumento de mortalidad cardíaca. ' en relación al producto Ca x P: > 44 se asocia a mayor mortalidad cardíaca. ' vinculada a la PTH sérica, no se observó aumento del riesgo hasta > 700 picogr. ' con respecto a la concentrción de Ca en el dializado: los pacientes que dializaban con bajo Ca tuvieron menor mortalidad. En lo que se refiere al riesgo de enfermedad cardiovascular; los pacientes que no tenían enfermedad cardiovascular al ingreso, aumentaron el riesgo por encima de 9.5 de Calcio, mientras que aquellos que ingresaron con enfermedad previa cardiovascular, lo hicieron por encima de 8.4 mg/dl, y a mayor calcemia mayor riesgo cualquiera fuera el nivel de P. Se entregaron distintos premios a los colegas Giuseppe Remuzzi, Steven Hebert, Bernard Dossier, John Dirks, Gavin Becker, Keng-Thye Woo, Gregory Germino, Stefan Somlo, Joseph Eschbach y Eugene GoldWasser. El reconocimiento a John Dirks se otorgó por sus esfuerzos sin precedentes en el campo del avance global de la nefro-logía, siendo reconocido como el principal arquitecto de la red global en medicina renal de la Sociedad Internacional. De resaltar: hubo una sesión especial dedicada a la Dra. Priscilla Kincaid Smith, quien dio una hermosa conferencia sobre la evolución del tratamiento de las glomerulopatías en el mundo, basada sobre todo en su propia experiencia personal. Dra. Ana María Cusumano



Recibido en su forma original: 04 de agosto de 2005 Aceptación Final: 12 de agosto de 2005 Dra. Ana María Cusumano Instituto de Nefrología Pergamino S.R.L. Avda. Julio A. Roca 1115 (2700) Pergamino, Buenos Aires - Argentina Tel: (54 02477) 43-3928 e-mail: hemodiálisis@clínicapergamino.com.ar

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	Relevamiento de Recursos Humanos en Diálisis

Asociación de Diálisis y Transplantes de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires.

Universo: Personal con función técnica en diálisis afectado a Centros integrantes de la Asociación de Diálisis y Transplantes de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires. Objetivo: Adecuación del recurso humano actual a las Leyes en vigencia: Nivel Profesional de la Enfermería. Ley Nacional N 24.004, Ley Provincial (B) N 12.245, Ley Ciudad Autónoma de Buenos Aires N 298 y sus Decretos Reglamentarios correspondientes. Metodología: Encuesta voluntaria de los Centros Asociados, con posibilidad de anonimato. Se procedió previamente al análisis de las Leyes en vigencia en Capital Federal y Provincia de Buenos Aires, que regulan el ejercicio de la enfermería en el ámbito territorial descripto, hallándose contemplada hasta la actualidad una prórroga de mediano plazo para proceder a la adecuación del personal al régimen legal establecido por las mismas. De su contenido surge que: 1- El nivel profesional de la enfermería es el único legalmente reconocido como capacitado y con la auto-nomía necesaria para realizar técnicas que impliquen la atención directa del paciente, con responsabilidades legales implícitas en la ejecución y resultante de las mismas, siendo además un monitor de necesidades del paciente y un nexo avalado entre el médico y el paciente con nivel de capacidad para la resolución de problemas, basándose en el proceso de atención integral de enfermería, según el marco regulatorio de la profesión. 2-El nivel auxiliar de la enfermería solamente está habilitado legalmente para ejercer tareas que no impliquen la atención directa del paciente, consistente en la práctica de técnicas y conocimientos que contribuyan al cuidado de enfermería, planificados y dispuestos por el nivel profesional y ejecutados bajo su supervisión. Bajo tales circunstancias, la Comisión Directiva de la Asociación Regional de Diálisis y Transplantes de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires, consideró prioritario evaluar la situación actual del Recurso Humano con función técnica en diálisis de los Centros Asociados,		según la obligatoriedad que surge de las Leyes en vigencia de encuadrar dicho personal en un nivel profesional de enfermería. Por tal motivo, se implementó una encuesta voluntaria y con posibilidad de anonimato, efectuándose el relevamiento del recurso humano referido de los Centros Asociados, que arrojó los siguientes resultados. Resultados de la encuesta efectuada Se recibió respuesta de 90 Centros (83%), de un total de 108. No se obtuvo respuesta de 18 Centros (17%).

		Centro encuestados: Total 108


		Resultados de relevamiento del Recurso Humano de los Centros con ejercicio de Función Técnica en Diálisis
		Personal Técnico de Diálisis: Total 409


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Niveles de Profesionalización en Enfermería del Recurso Humano con Función Técnica en Diálisis		En tales circunstancias y dada la problemática en cuestión en relación con los resultados obtenidos, la Comisión Directiva fijó como prioritario a mediano plazo, regularizar la situación del personal con función técnica en diálisis; para que el mismo pueda continuar con el ejercicio directo de la práctica implicada y evitar los costos eventuales futuros de posible alto impacto, con motivo de la reade-cuación del personal a nuevas tareas o cese. Motivo por el cual, se avocó a la evaluación de una propuesta a sus Asociados que contempló una solución razonable de la situación planteada, promoviendo una adecuación del recurso humano a las Leyes en vigencia, lográndose concretar con la Universidad Maimónides la firma de un acuerdo marco de colaboración Interinstitucional, para el desarrollo de la propuesta expuesta a continuación, que se inició en el mes de agosto de 2005. ÿ Un Curso de Nivelación: Destinado a idóneos y auxiliares de enfermería que no tengan el ciclo educativo secundario cumplimentando, en el marco del artículo 7 de la Ley 24.521. ÿ Un Curso de Profesionalización: Destinado a idóneos y auxiliares de enfermería con ciclo educativo secundario completo y/o curso de nivelación aprobado. Título otorgado: Enfermero Profesional Universitario otorgado por la Universidad Maimónides. Se concluye que, la concreción adecuada de esta primera etapa contempla la relevancia y el basamento necesarios para continuar con la capacitación espe-cífica del recurso humano en la materia y gestionar el reconocimiento del Nivel de Tecnicatura en Diálisis por parte de las Autoridades Sanitarias correspondientes. Asociación de Diálisis y Transplantes de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires. Comisión Directiva
Niveles de Profesionalismo en Enfermería


Educación Secundaria en el Recurso Humano sin Profesionalización
Educación Secundaria en el Recurso Humano sin Profesionalización


	Del análisis surge que un 58 %(238) del Recurso Humano actual de los Centros Asociados, con ejercicio de función técnica en diálisis, no cumpliría con los requisitos previstos en las Leyes vigentes; con el agravante de que de este universo el 37%(87) no posee nivel de educación secun-daria cumplimentada.



	Recibido en su forma original: 04 de agosto de 2005 En su forma corregido: 16 de agosto de 2005 Aceptación Final: 22 de agosto de 2005 Asociación Regional de Diálisis y Trasplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires Avda. Belgrano 452, 4 piso (C1092AAR) Buenos Aires - Argentina Tel: (54 11) 5555-1700 e-mail: asocdial@renal.org.ar

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	Nefritis Lúpica Clase IV Experiencia de un Servicio de Nefrología

Daniel Di Tullio, José Petrolito, Silvina Grimoldi, Miguel Raño, Roberto Sabbatiello y Rubén Schiavelli.

		Unidad de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital General de Agudos "Dr. Cosme Argerich". GCBA. Ciudad de Buenos Aires. Argentina.

RESUMEN Es conocido que más del 66% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico tendrán enfermedad renal en algún momento de su evolución y también que de las formas de nefritis lúpica (NL), la clase IV es la más severa. En este artículo se describe la experiencia de 35 pacientes con NL clase IV seguidos por nuestro servicio, desde septiembre del año 1994 hasta agosto del 2004. Esta experiencia fue analizada en forma retrospectiva. Las presentaciones clínicas más frecuentes fueron el síndrome nefrótico y las formas nefróticas-nefríticas con grados variables de compromiso de la función renal. El 87.5 % de los pacientes respondieron en forma parcial o total al régimen de inducción indicado. Las determina-ciones serológicas (antiADN y complemento C3, C4) fueron elementos complementarios útiles para el moni-toreo de la enfermedad, ya que manifiestan variaciones que se asocian al inicio del compromiso renal y de las recaídas. Se considera al esquema del NHI (con pulsos de ciclofosfamida) una herramienta útil en el tratamiento de estos pacientes, con un aceptable índice de respuesta terapéutica y costos accesibles a nuestra población de pacientes, aunque está descrita mayor toxicidad cuando se lo compara con otros regímenes inmunosupresores. ABSTRACT It is known that more than 66% of systemic lupus erythematosus patients will develop renal involvement sometime in the illness evolution. It is also known that of the lupus nephritis (LN) forms the IV class is the most severe one. In this article we describe the experience of 35 patients with LN class IV on treatment in our hospital from september 1994 to august 2004. We analized this experience retrospectively. The most frequent clinical form was nephrotic syndrome and the Nephrotic-nephritic forms with different degrees of compromise of the renal function. 87.5% of the patients responded partially or totally to the induction treatment prescribed. The serological determinations (antiADN and complement C3, C4) are useful complementary tools to predict the onset of the renal disease and relapse.			We consider the NHI scheme (with cyclophosphamide pulses) a useful tool for this patients treatment, with a suitable therapeutic response and appropriate costs for our patients population. Even though there is evidence that these treatments present a higher toxicity when compared to other immunosuppressive treatments. INTRODUCCION La presentación clínica de la nefritis lúpica es proteiforme y abarca un amplio espectro de manifestaciones, que van desde formas subclínicas y sutiles que pasan muchas veces desapercibidas, hasta expresiones clínicas más severas como la glomérulonefritis rápidamente evolutiva (GNRE) que a veces requiere terapias sustitutivas. ^(1,2) La depresión de los componentes del complemento (fundamentalmente de la vía clásica) y el incremento de los títulos de antiDNA acompañan el inicio de la nefritis lúpica (NL) y sus recaídas, en porcentajes que oscilan entre 60 y 75% ^(3-6) convirtiéndose en marcadores útiles de actividad renal y habitualmente requeridos para monitorear las recaídas. Los tratamientos específicos para la nefritis lúpica son controvertidos, pero es ampliamente reconocida la importancia de minimizar el daño del parénquima renal, prerrequisito para prolongar la sobrevida del mismo. ^(7,8) La ciclofosfamida (CYC) ha sido la droga citotóxica más utilizada pero no por ello ha dejado de debatirse en lo que se refiere a las dosis, vías de administración y la extensión temporal del tratamiento, ^(9,10)no habiéndose llegado a un acuerdo general sobre estos puntos enla actualidad^. El tratamiento de inducción alcanza la remisión en la mayoría de los pacientes (aproximadamente 80%), no obstante un porcentaje sustancial de éstos (27-66%) puede recaer en algún momento evolutivo de la enfermedad ^(7-9). Estas recaídas representan uno de los aspectos más problemáticos de la evolución de la NL. Generalmente son detectadas tardíamente, y al igual que la presentación clínica, son proteiformes en su expresión, destacándose formas en las que predomina el incremento de la proteinuria (llamadas nefróticas) y otras denominadas nefríticas, que se acompañan de grados variables de compromiso de la función renal, con sedimento activo y proteinuria de grado variable. ^(3,11,12).
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Todo esto genera aumento del daño renal y de la toxicidad inherente al incremento de la inmunosupresión, por lo que es fundamental el diagnóstico precoz con tratamiento temprano y agresivo para aumentar las posibilidades de una respuesta terapéutica exitosa. El objetivo del presente trabajo es analizar, en un grupo de 35 pacientes con NL clase IV, las formas de presentación clínica, la respuesta al tratamiento de inducción y el porcentaje de recaídas. Además nos proponemos examinar las variaciones de los valores de complemento C3, C4 y de los títulos de antiDNA tanto en el diagnóstico como en el momento que precedió a las recaídas. MATERIALES Y METODOS Se evaluaron retrospectivamente desde septiembre de 1994 hasta agosto del 2004, 35 pacientes (30 mujeres) en la unidad de nefrología y trasplante renal del Hospital Argerich, con edades comprendidas entre 12 y 54 años, todos con diagnostico de NL clase IV (la mayoría de acuerdo a la nueva clasificación con NL clase IV G, predominantemente con actividad), en 34 de ellos mediante punción biopsia renal (PBR) (un paciente con riñón en herradura y con síndrome nefrítico y proteinuria nefrótica en su presentación no fue biopsiado). El período de seguimiento fue de 4 a 117 meses (media: 60,5 meses). En todas las piezas para estudio histopatológico se contó con un número mayor de 10 glomérulos. En todos los casos se hicieron tinciones con hematoxilina eosina, PAS, tricrómico de Mason y metenamina plata. Se realizó inmunofluorescencia (IF) para fibrinógeno, Ig total, IgG, IgM, IgA y C3. Se utilizaron los índices de actividad y cronicidad descriptos por Austin.⁽¹⁾ En todos los pacientes se realizaron determinaciones de laboratorio completo incluyendo evaluación aproximada de la función renal por el aclaramiento de la creatinina de 24 hs, examen completo de orina y proteinuria de 24 hs. Las formas de presentación clínica fueron clasificadas y definidas como: - Proteinuria de rango no nefrótico y microhematuria en aquellos casos con función renal conservada, proteinuria menor de 3.5 g/d y más de 3 glóbulos rojos (GR) por campo de alto poder en el sedimento urinario. - Síndrome nefrótico cuando se presentaban con proteinuria mayor de 3.5g/d, edemas, hipoalbuminemia e hiper-colesterolemia. - Síndrome nefrítico conformado por hematuria con más de 3 hematies por campo de alto poder con o sin presencia de cilindros hemáticos, proteinuria de rango variable, hipertensión arterial y la presencia o no de caída del filtrado glomerular. - Síndrome nefrótico-nefrítico cuando existían hallazgos combinados de los dos anteriores. - Glomérulonefritis rápidamente evolutiva (GNFRE) conformada por el síndrome nefrítico asociado con	deterioro rápido de la función renal. Esta forma se subdividió de acuerdo a la necesidad o no de diálisis. Se realizaron determinaciones de complemento (C3, C4) y antiDNA al momento de la presentación clínica y precediendo a las recaídas en un numero importante de pacientes. Se definió como recaídas nefróticas al aumento de la proteinuria mayor de 2g./d y recaídas nefríticas a aquellas con sedimento urinario activo, incremento de la proteinuria, elevación de la creatinina y de los títulos de antiDNA nativo con descenso de C3 y C4. A su vez estas últimas se dividieron en: Nefríticas severas con incremento de creatinina plasmática mayor del 30% del valor basal y sedimento urinario activo y nefríticas leves-moderadas a aquellas con creatininemia estable, sedimento urinario activo, proteinuria menor de 2gr/d en las leves y mayor de 2 gr/d en las moderadas. Todos los pacientes fueron tratados al inicio con inducción. Veinticuatro de ellos, (68,5%) recibieron inducción con pulsos intravenosos de ciclofosfamida (CYC IV), 0.75 g/m² en los que tenían un filtrado glomerular mayor del 40 ml/min, y se continuo con aumento progresivo hasta 1 g/m² de acuerdo al recuento de leucocitos (según las guías del National Institute of Health) (NIH)⁽¹³⁾. Todos los pacientes, recibieron altas dosis de esteroides durante la inducción (no menor de 1 mg/kg peso teórico/día. En pacientes con GNRE o histopatología que demostraban tener semilunas epiteliales o necrosis se indicaron 3 pulsos de metilprednisolona díarios consecutivos de 10 mg/kg/d). Tres pacientes (8.5%) fueron tratados con CyC adminis-trada por vía oral (1 a 2 mg/kg/d de acuerdo a la función renal) y dosis similares de corticoides; en 8 (23%) se indicó azathioprina (AZA) (2 a 3 mg/kg/d) con dosis similares de esteroides que los esquemas anteriores con CyC. Gran parte de los pacientes no superaban los 20 mg/día de meprednisona al sexto mes de iniciado el tratamiento. En 18 pacientes de los 24 inducidos con CYC IV se indicó un régimen de mantenimiento de inmunosupresión con pulsos de CyC IV trimestrales de 1g/m², (según las guías de la NIH), los 8 restantes, continuaron con azathioprina (el régimen terapéutico fue establecido de acuerdo a las posibilidades económicas y cobertura social del paciente). Los tratados de inicio con CyC vía oral (VO) que obtu-vieron la remisión, continuaron con AZA luego del 3er - 6to mes. Los que recibieron inducción con AZA continuaron con la misma hasta completar el tratamiento o ante la aparición de recaída. En todos los casos se indicó disminución progresiva de la dosis de corticoides. Se definió como remisión completa a: proteinuria menor de 0.3g/24h., normalización del sedimento y mejoría o estabilización de la función renal (deterioro < del 15% tanto de la creatinina sérica o clearence de creatinina comparados con el basal). La remisión parcial fue definida como mejoría o

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estabilización de la función renal, proteinuria menor de 3g./d en aquellos casos con proteinuria nefrótica previa y reducción mayor del 50% en aquellos casos con rango subnefrótico.

RESULTADOS

En 22 de los 34 pacientes biopsiados (al inicio), se informaron los índices de actividad y cronicidad. El 63.5% (14/22) presentaron un índice de actividad de 7 y el ninguno presentó un índice de cronicidad 3.

Las formas de presentación clínica fueron: Síndrome nefrótico 12/35 (34.3%,), síndrome nefrítico 1/35 (2,8%), síndrome nefrítico-nefrótico 5/35 (14.2%), proteinuria no nefrótica 7/35 (20%), GNRE con requerimiento de HD 7/35 (20%) y sin requerir HD 3/35 (8.7%)

Los esquemas terapéuticos fueron variados debido a que gran parte de los pacientes tenían tratamiento instituido al ingresar a nuestro servicio y algunos concurrían con el inicio de la enfermedad renal y otros con recaída, por lo cual fue difícil establecer dosis acumulativa de citotóxicos y esteroides, las dosis de CYC fueron variadas oscilando entre los 4 y 28 gramos.

Los hallazgos de laboratorio figuran en la tabla 1.

La respuesta al tratamiento de inducción a los esquemas de NIH y AZA figuran en la tabla 2.

De los 3 pacientes tratados con CyC VO dos presentaron remisión completa y en el restante la remisión fue parcial.

La respuesta global a los 3 tipos de inducción indicados, fue la siguiente: remisión 91.4% (completa 44%, parcial 56%), resistencia al tratamiento 8.6%. (Ver tabla N° 2)

El comportamiento del complemento y del antiDNA fue evaluado al momento previo del inicio del tratamiento de inducción.

En 21 de los 35 pacientes se pudo determinar C3 y C4; en 12 (57%) se constató caída del C3 mientras que 18 pacientes (86%) presentaron descenso de los valores de C4. En 20 de los 35 pacientes se determinó antiDNA observándose que 12 (60%) tenían títulos elevados.

En 32 pacientes se realizó seguimiento prolongado entre 5 a 117 meses.

Diecisiete pacientes (53%) presentaron 24 recaídas en un período comprendido entre de 7 a 85 meses. Las 17 recaídas se las pudo seguir con determinaciones previas de C3 y C4, observándose descenso del C3 en 11 (65%) y del C4 en 13 (76.5%); en 18 pacientes en los cuales se disponía de controles previos de antiDNA; el mismo presentó incremento significativo en 12 recaídas (66.5%).

Como efectos adversos a la medicación se observó en dos pacientes, que recibieron tratamiento prolongado con CYC IV herpes zoster cutáneo localizado y uno herpes genital recurrente.

Los pacientes mantenidos con azathioprina luego de inducción con CYC uno presentó herpes zoster cutáneo y otro una neumopatía extrahospitalaria. No se constataron otras complicaciones infecciosas, no se evidenciaron neoplasias, cistitis hemorrágica. No se investigó la tasa de amenorrea en las mujeres.

DISCUSIÓN
Las formas de presentación clínica observadas en este grupo de pacientes fueron predominantemente severas, prevaleciendo el síndrome nefrótico y nefrítico con o sin deterioro de la función renal. En algunos casos en los que se presentó deterioro de la función renal fue necesario efectuar tratamiento sustitutivo con hemodiálisis en forma definitiva.

Es muy probable que la presentación este sesgada por las características de nuestro servicio, que generalmente acepta pacientes en seguimiento por otras especialidades, derivados cuando el cuadro clínico es evidente, está

Tabla 1

Hallazgos de laboratorio al inicio del

tratamiento y en las recaídas

Tabla 2

Respuestas al tratamiento de

inducción con ciclofosfamida IV u

oral (CYC) y con azatioprina (AZA)

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establecido y frecuentemente avanzado; además muchas veces los pacientes tienen instituido tratamiento; ello explica la existencia de los diferentes esquemas de inducción indicados. Los procedimientos terapéuticos comúnmente utilizados han sido: corticoides solos, combinados con citotóxicos, citotóxicos solos y drogas de reciente aparición como el micofenolato mofetil. (MMF) ⁽¹³⁾ Hay consenso entre la mayoría de los autores que la NL grado IV no debe ser tratada solamente con corticoides^(7-10)Los esquemas combinados son los de mayor utilidad, menor toxicidad y los que más retardan la aparición de la insuficiencia renal crónica. ^(7-10) El tratamiento inductivo con CYC actúa entre los 10 y 14 días de iniciado y por lo cual se deben indicar conjun-tamente con esteroides para lograr un efecto inmuno-supresor mas rápido, ya sea en pulsos IV (preferentemente ante la presencia de: cariorrexis, necrosis fibrinoide y semilunas epiteliales) o por vía oral (en dosis de 1 mg/kg peso). ^(7-10,14,15). El esquema de la NIH ha sido el adoptado por nuestro servicio en aquellos pacientes sin tratamiento inmuno-supresor previo, nos basamos en que presenta: - Importante tasa de respuesta terapéutica (77-90 % de remisión); con un 90% de estabilización de la nefropatía a los 10 a 12 años, superior a la registrada con azathioprina 60% y a la de los corticoides solos 20% ^(7-9). - Es fácilmente adaptable a las posibilidades económicas de nuestros pacientes. - Tiene mayor adherencia ya que requiere solamente pulsos de CYC mensuales y luego trimestrales. - Tiene una aceptable tasa de efectos adversos. - Tenemos experiencia en su monitoreo. En aquellos pacientes derivados con tratamiento instituido (3 pacientes con CYC VO y 8 con azathioprina, ambos esquemas asociados a esteroides) se trató de respetarlo, siempre y cuando alcanzaran remisión completa o parcial. (Esta remisión se asumió como indicador de buen pronóstico). Además del esquema de CYC IV del NIH, se ha publicado un trabajo europeo, que propone regímenes más cortos; en este estudio se randomizaron 90 pacientes (de los cuales el 84% eran de raza blanca) con 2 regímenes de CYC: uno con altas dosis, donde se indicaban 6 pulsos mensuales y luego otros 2 trimestrales vs otro con 6 pulsos quincenales de 500 mg. cada uno seguidos con AZA. Luego de un seguimiento de 73 meses no se observaron diferencias significativas en la probabilidad de progresión a IRCT o duplicación de la creatinina. Las críticas a este trabajo por algunos autores ha sido el pequeño número de pacientes estudiados. ⁽²⁰⁾ La eficacia de la azathioprina como alternativa de inducción fue evaluada en el estudio del NIH, donde se la comparó con la CYC y se demostró que ésta última tenía una tendencia a mejor preservación de la función renal a 5 años, pero sin alcanzar diferencia significativa. ⁽²¹⁾	Otros dos meta análisis que reunían varios trabajos no hallaron diferencias significativas entre ambas drogas en lo referente a la preservación de la función renal. ^(22-23) Por último un estudio retrospectivo relativamente reciente mostró que el pronóstico renal a largo plazo era similar con ambas drogas. ⁽²⁴⁾ A pesar de todo lo referido, como la CYC se transformó en el tratamiento convencional de la nefritis lúpica severa, no hay suficiente cantidad de estudios comparativos entre CYC y AZA como tratamientos inductivos. En cuanto al mantenimiento, el papel de la AZA para prevenir recaídas se demuestra en un estudio multicéntrico de 174 pacientes, en el cual el tratamiento prolongado con esta droga, luego de una inducción exitosa con CYC, se asoció a una disminución significativa de las recaídas renales. ⁽²⁵⁾ Con respecto al micofenolato (MMF) como tratamiento inductivo, uno de los primeros trabajos es el de Chang, quien randomizó a 42 pacientes en 2 grupos uno con MMF 2g/día durante 6 meses continuados por 1g/día otros 6 meses vs CYC VO 2.5 mg/kg/d por 6 meses seguido por otros 6 meses con AZA 2.5 mg/kg/d. Ambos grupos luego continuaron con AZA a bajas dosis. En este estudio no se evidenció diferencia significativa en la tasa de remisión completa, pero en el seguimiento prolongado los pacientes con MMF tuvieron mayor incidencia de recaídas. ⁽²⁶⁾ En otros dos trabajos controlados que compararon MMF vs CYC IV, se alcanzó mayor tasa de remisión completa a los 6 meses y menor crossover por toxicidad o falla de tratamiento en el grupo con MMF. ^(27-28) Tambien fue evaluado el mantenimiento con MMF, Contreras ⁽²⁹⁾ en un estudio controlado de 54 pacientes randomizados en tres grupos (1: MMF; 2: CYC IV; 3 AZA) luego de una inducción con CYC IV exitosa, demostró que el grupo de MMF fue más efectivo para prevenir las recaídas renales comparado con los pulsos IV de CYC. Este trabajo recibió críticas porque los pacientes del grupo CYC recibieron menor dosis de esta droga que la habitualmente indicada (0.75-1g) lo cual puede explicar la mayor tasa de recaidas. Los pacientes con CYC tambien presentaron más toxicidad y mortalidad comparados con los otros dos grupos. No obstante es importante aclarar que la dosis acumulativa de esteroides fue superior en los tratados con CYC, pudiendo ser este el causal de mayor morbimortalidad. En este trabajo no se hallaron diferencias significativas en eficacia y toxicidad entre MMF y AZA. Puede considerarse que los estudios con MMF tienen el defecto de haber tomado un númeroreducido de pacientes, no cuentan con seguimiento prolongado y tienen una peculiar selección étnica. (probablemente aplicable a nuestro trabajo en el cual la mayoria de los pacientes no eran de origen europeo).⁽⁸⁾ En lo que respecta al tratamiento de la nefritis lúpica severa con ciclosporina puede observarse que no hay trabajos que comparen esta droga con la CYC en pacientes adultos, lo cual solo la convierte en una opción en aquellos casos

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con función renal preservada que no toleran otros citotóxicos. ^(30-31) Es consenso de la gran mayoría de los autores que en el tratamiento de la NL se realice inducción de CYC IV o MMF y se continue el mantenimiento con MMF o AZA libre de CYC. ⁽³²⁾ Muchos estudios controlados han tomado a la proteinuria persistente aislada como un parámetro de actividad. ⁽¹⁶⁾Nosotros adherimos al concepto de que la proteinuria aislada persistente no es un índice seguro de actividad inmunológica de la enfermedad a pesar de ser de los pocos indicadores con que contamos, ya que puede persistir un grado variable de proteinuria como consecuencia de lesiones renales cicatrizales subyacentes. Este hecho debe tenerse presente al monitorear la respuesta de la NL al tratamiento. Por otro lado tanto el proceso final de la inflamación como sus consecuencias (cicatrización y esclerosis) esta regulado en parte por el sistema renina angiotensina aldosterona que al provocar hiperfiltración inducen proteinuria y esclerosis; por consiguiente nuestro servicio indica inhibidores de la enzima convertasa (IECA) y de sus receptores, en la mayoría de los pacientes que tienen proteinuria residual así como en los hipertensos con el fin de minimizar los efectos señalados y la progresión de la enfermedad renal. ⁽¹⁷⁾ El porcentaje de remisión en nuestros pacientes tratados con el esquema de la NIH fue del 87.5%. De estos, el 58,3% alcanzo remisión parcial y en el 41,7% la remisión fue total. El alto porcentaje de remisión parcial podría corresponder en gran parte a la demora en la consulta, con el consiguiente retardo en el inicio del tratamiento que pudo dar origen a lesiones crónicas irreversibles que probablemente pasaron desapercibidas en la PBR y se expresan con proteinuria residual persistente en rango subnefrótico. Sustenta nuestra hipótesis el hecho ampliamente conocido de que el tratamiento inductivo debe comenzar lo más rápido posible, tan pronto como la NL haya sido detectada tanto clínicamente y/o por análisis de laboratorio y/o por biopsia renal. La demora en el inicio de la inducción suele acelerar la evolución de esta entidad ya sea por agudización o cronicidad, aumento de la proteinuria o reducción del filtrado glomerular, consumo de complemento etc. ^(7,8) El 53% de nuestros pacientes presentó recaídas nefróticas y/o nefríticas. Este porcentaje es similar al reportado en la literatura que oscila del 27 al 66%. ^(3,6,18) A nuestro entender es probable que la tasa de recaídas en nuestra población se deba: - La severidad de la enfermedad al inicio del tratamiento, evidenciado por las formas clínicas relevantes de presentación y por los hallazgos histológicos, ya que en el 63 % de los pacientes presentaban índices de actividad con un score elevado (mayor de 7).	- El retardo en el inicio del tratamiento debido a demora en la derivación. El valor del antiDNA nativo y del complemento C3-C4 como predictores de la recaída fue resaltado en varios trabajos. En aquellos pacientes en quienes se pudieron realizar estas determinaciones tiempo antes que recayeran, observamos que el descenso del C4 se produjo en el 76,5% y el C3 en el 65%. Tal como era de esperarse, el C4 fue el marcador mas sensible ya que es conocido que la activa-ción del complemento en la NL es predominante a través de la vía clásica^(3,19).El aumento del antiDNA se detectó en el 66,5% de los casos. Estos valores son similares a los descriptos en la literatura ^(3-5) y aunque carecen de una sensibilidad y especificidad optimas, pueden ser herra-mientas útiles cuando sus variaciones más que los valores aislados se adicionan al contexto clínico. El sedimento urinario y la proteinuria son más simples, sensibles y confiables que los test serológicos para el monitoreo de las recaídas.^(3-5) No puede tomarse ninguno de estos parámetros como predictivos debido a la características retrospectiva de este trabajo. En cuanto al tratamiento de las recaídas, nuestra postura es que en aquellas formas nefríticas severas está indicado restituir los pulsos mensuales de CYC y las altas dosis de esteroides. Para las recaídas nefróticas así como para las recaídas nefríticas leves moderadas, en los pacientes que se hallan en mantenimiento solamente con dosis bajas de esteroides, el tratamiento puede consistir únicamente en esteroides o asociarlos a micofenolato o azathioprina, en tanto que para los que tenían tratamiento combinado con un citotóxico la indicación seria incrementar la dosis de ambos. ^(7-9) Muchos autores consideran innecesario rebiopsiar a los pacientes cuando la primer biopsia demostró una NL clase III-IV, ya que la misma no modificaría la estrategia del tratamiento. Por el contrario cuando los hallazgos histopatológicos previos corresponden a NL clase II-V y la recaída es de tipo nefrítico, es necesario repetir la biopsia para excluir la transformación histológica a un tipo más severo de nefritis, criterios que compartimos ampliamente. ⁽³⁾ CONCLUSIONES - La presentación clínica mas frecuente de la NL clase IV fue el síndrome nefrótico (34,3%), seguido de las formas nefrítico-nefróticas con variable compromiso de la función renal. - La proteinuria fue el hallazgo de laboratorio más preponderante (100% de los casos). - Desde el punto de vista terapéutico es conveniente enfatizar que la NL debe ser estrechamente monitoreada durante las tres fases: inducción, mantenimiento y recaídas. - El tratamiento adoptado por nuestro grupo fue el de la NIH; creemos que es el esquema terapéutico que mejor se adapta a las características económicas y de cobertura de


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nuestros pacientes y consideramos que tiene un buen índice terapéutico y un costo accesible. Si bien el número de pacientes y la heterogeneidad de tratamientos más el hecho de que se trata de trabajo retrospectivo hace difícil comparar las tasas de complicaciones entre los diferentes regímenes terapéuticos, está descrito por otros autores mayor incidencia de amenorrea e infecciones herpéticas con esquemas prolongados con CYC. - Ninguno de nuestros pacientes recibió MMF. - La proteinuria residual no siempre es un marcador de actividad de la enfermedad que debe ser tratada con IECA y/o bloqueantes de los receptores de la angiotensina. - Los descensos de C3 y C4 así como la elevación del antiDNA precedieron a las recaídas en un porcentaje ele-vado de los casos, aunque por las caracteristicas del trabajo no pueden considerarse predictivos. - Las remisiones fueron del 87,5%, totales en el 41,7% y parciales en el 58,3%. BIBLIOGRAFIA 1. Cameron S: Lupus Nephritis. 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Recibido en su forma original: 10 de agosto de 2005 En su forma corregido: 18 de agosto de 2005 Aceptación Final: 14 de septiembre de 2005 Dr. Daniel Di Tullio Unidad de Nefrología y Trasplante Renal Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Alte. Brown 240, 3 piso (1155) Buenos Aires - Argentina Tel: (54-11) 4362-6136 email: danielditullio@yahoo.com.ar

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		Cambios glomerulares en el riñón envejecido. Efecto del bloqueo del Sistema Renina Angiotensina.

⁽¹⁾J. Marcelo Userpater, ⁽²⁾Nidia Basso, ⁽¹⁾Inés Y. Stella, ⁽¹⁾Nora Paglia, ⁽¹⁾Pablo I. F. Inserra, ⁽¹⁾Marcelo D. Ferder, ⁽³⁾León F. Ferder y ^(1,4)Felipe Inserra.

	⁽¹⁾Laboratorio de Nefrología Experimental, Instituto de Investigaciones Cardiológicas "Prof. Dr. Alberto C. Taquini" (ININCA), Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. ⁽²⁾Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, CONICET. ⁽³⁾Pharmacology and Physiology Department, Ponce School of Medicine. Ponce Puerto Rico. ⁽⁴⁾Fresenius Medical Care Argentina.

RESUMEN El proceso natural de envejecimiento está asociado con una modificación progresiva en la estructura de los órganos que lleva finalmente a la pérdida de la función de los mismos. El riñón no escapa a estas reglas. Basándonos en datos previos de nuestro laboratorio en ratones, el objetivo del presente trabajo fue evaluar los cambios estructurales del glomérulo durante el envejecimiento de la rata, y el efecto que sobre los mismos producen el bloqueo crónico del SRA mediante el uso un inhibidor de la enzima convertidora de la Angiotensina o con un bloqueante del receptor AT1 de la Angiotensina II, y durante 2 períodos diferentes de tratamiento uno iniciado luego del destete y el otro iniciado a la mitad de la vida (12 meses) de los animales Materiales y métodos: Ratas Wistar macho divididas 3 grupos: Grupo 1.- Control (C) bebieron agua corriente; Grupo 2.- Losartán (L) 30 mg/Kg/día de L en el agua de bebida; y Grupo 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/día de E en el agua de bebida. Una parte de los animales (10 ratas de cada grupo) comenzaron el tratamiento desde el destete y otra (8 ratas de cada grupo) inició el tratamiento a los 12 meses de vida. Un grupo control (8 ratas) de 12 meses de edad también fue estudiado. Luego del sacrificio de los animales y de la exéresis y tinción de los riñones, estos últimos fueron evaluados por un operador a ciegas. Se estableció un escor para los cambios de fibrosis glomerular, focal y periglomerular, y la expansión de la matriz mesangial; y para completar el estudio de esclerosis glomerular se evaluó por inmunohistoquímica la intensidad de marcación con anti a-actina de músculo liso y anti colágeno tipo III. El área glomerular se midió por análisis de imágenes con un analizador Image-Pro Plus 4.5.1.29. Resultados: La proteinuria y la creatinina sérica aumentaron con la edad y esto fue atenuado por cualquiera de las drogas que bloquearon el SRA. La morfometría mostró que el área glomerular aumentó significativamente (30%) con la edad, y que ello fue protegido por el bloqueo			del SRA con cualquiera de las estrategias. Los principales cambios glomerulares presentes en los animales a los 18 meses fueron reducidos a la mitad por ambas estrategias de bloqueo del SRA. En resumen: La estructura glomerular se modifica en el transcurso de la vida, determinando que los glomérulos se esclerosen y disminuyan su número y su función normal. Estos cambios ocurren con menor severidad en los animales que tiene bloqueado el SRA, inclusive en aquellos que iniciaron el tratamiento en la mitad de su vida. Conclusión: El SRA cumple un rol central en el proceso natural de envejecimiento renal, probablemente por producir en los animales normales efectos que influyen en la biología del envejecimiento, los cambios pueden ser atenuados por el bloqueo del mismo. ABSTRACT The natural process of aging is associated with a progressive modification in the structure and function of organs. The kidney does not escape to these rules. Based on prior data obtained in our laboratory, the aim of the present work was to evaluate the structural changes of the glomerulus during the aging process of the rat, and the effect that is produced by the chronic RAS blockade. We used two different strategies to block RAS, an angiotensin converting enzyme inhibitor (Enalapril) or an AT1 receptor antagonist (Losartan). We also tested 2 different periods of time to start treatment, the first, since weaning and the other initiated at half life (12-months-old). Material and methods: Male Wistar rats were divided in 3 groups: Group 1.- Control (C) drinking only tap water; Group 2.- Losartan (L) 30 mg/Kg/day of L in drinking water; y Group 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/day of E in drinking water. Some animals (10 rats each group) started with the treatment immediately after weaning and the others (8 rats each group) started at 12 months of age. A control group (8 rats) of 12 months of age was also studied. After the animals were sacrificed, the kidneys were harvested

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	ha reavivado el interés por este tema, a partir que el envejecimiento poblacional constituye junto con los aumentos en la prevalencia de diabetes tipo 2 e hiper-tensión arterial, las principales causas del sostenido crecimiento mundial de pacientes en tratamiento sustitutivo renal. Nuestro laboratorio en los últimos 25 años ha trabajado investigando varios de los mecanismos y alteraciones que el proceso de envejecimiento produce sobre distintos órganos, interesándonos principalmente en el rol que juega el Sistema Renina Angiotesina (SRA) en el mismo. Hemos estudiado asimismo con algún detalle, los efectos que, sobre distintas vías de lesión, produce el bloqueo crónico del SRA. En relación al riñón estudiamos la vinculación del bloqueo del SRA con las alteraciones estructurales y funcionales que acompañan al envejecimiento, tanto en los glomérulos como en el túbulointesrticio^(5-8). El objetivo del presente trabajo fue evaluar, más en detalle, los cambios estructurales del glomérulo durante el envejecimiento de la rata, y el efecto que sobre los mismos producen el bloqueo crónico del SRA. Esto lo realizamos de dos maneras, con un inhibidor de la enzima convertidora de la Angiotensina (ECA) el Enalapril o con un bloqueante del receptor AT1 de la Angiotensina II el Losartan. MATERIALES Y METODOS Diseño y Procedimientos: Los experimentos fueron aprobados por el el Comité de Docencia e Investigación del ININCA y su cuidado se realizó acorde a normas del NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio. Las ratas fueron mantenidas a una temperatura (22 ± 2 °C) constante con alimentacion standard y a agua "ad libitum", con regimen de 12 hs de luz. Se realizaron 3 experimentos: Experimento a) 30 ratas Wistar macho fueron divididas desde el destete en 3 grupos de diez ratas cada uno: Grupo 1.- Control (C) bebieron agua corriente; Grupo 2.- Losartán (L) 30 mg/Kg/día de L en el agua de bebida; y Grupo 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/día de E en el agua de bebida. A los 18 meses de vida se colocaron en jaulas metabólicas 2 días antes del sacrificio y se recolectaron muestras de orina de 24 horas para evaluar proteinuria por método standard; experimento b) El mismo procedimiento se realizó con 24 animales, que al igual que el anterior fueron divididos en los mismos tres grupos de igual tamaño (8 animales cada grupo), a los 7 meses de vida; experimento c) 10 animales de la misma cepa y de 12 meses de edad sin tratamiento fueron sacrificados y estudiados como control inicial. Otras 24 ratas de 12 meses de vida fueron divididas en 3 grupos de 8 animales cada uno: Grupo 1.- Control (C) bebieron agua corriente; Grupo 2.- Losartán (L) 30 mg/Kg/día de L en el agua de bebida; y Grupo 3.- Enalapril (E) 10 mg/Kg/día de E en el agua de bebida, durante los 6 meses siguientes. A los 18 meses de vida se repitió el procedimiento antes descripto.
and slices (5 m width) were stained and were evaluated by an operator blindly. In order to evaluate the glomerular fibrotic changes, both focal and periglomerular esclerosis, and mesangial matrix expansion, a score was established; we also evaluated intensity of immunolabelling for monoclonal antibody, anti a-smooth muscle actin, and anti collagen III. The glomerular area was measured by image analizer Image-Pro Plus 4.5.1.29. Results: Proteinuria and serum creatinine increased with age, but they were reduced by both RAS-blocking drugs used. Morphometric analysis showed that the glomerular area enlarged significantly (30%) with the age, and that it was protected by both RAS blockade strategies. Also, the main glomerular changes present in 18-month-old rats were reduced by half in the animals with RAS blockade. In Summary: Glomerular structure is modified in the life course, determining sclerotic modification in glomerulous and reduction in glomerulous number and function. These changes happen with less severity in the animals with RAS blockade, inclusive in those who started with the treatment in the second half of their life. Conclusion: RAS plays a central role on the natural process of renal aging, probably by producing effects that influence in the biology of aging. These effects can be attenuated by the RAS blockade. INTRODUCCIÓN El proceso natural de envejecimiento está asociado con una modificación progresiva en la estructura de los órganos que lleva finalmente a la pérdida de la función de los mismos. En general, existe una buena correlación entre las alteraciones estructurales y funcionales asociadas con el envejecimiento. Los cambios descriptos en los órganos son comunes a todas las especies. En los mamíferos, los procesos degenerativos como la arteriosclerosis, el desarrollo de placas seniles en el cerebro y el reemplazo de parénquima funcional por tejido fibroconectivo, se da en prácticamente todos los órganos y son consideradas manifestaciones del envejecimiento^(1,2). El riñón no escapa a estas reglas. Durante el envejecimiento los riñones reducen progresi-vamente su tamaño, esto se acompaña de una caída progre-siva en el flujo sanguíneo renal y finalmente en la tasa de filtración glomerular (FG). El daño estructural renal, así como la declinación del FG que acompañan al enveje-cimiento, son considerados procesos fisiológicos ^(2,3). Muchos son los sistemas implicados en este largo y complejo proceso que termina en las mencionadas alteraciones estructurales y funcionales y que potencial-mente pueden llevar a la pérdida funcional avanzada que requiera tratamiento sustitutvo renal. El crecimiento de la expectativa de vida de la población ha determinado, en los últimos años, una participación creciente de la nefroesclerosis del envejecimiento como una de las causas importantes de ingreso a diálisis. Esto

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Las ratas fueron anestesiadas con Pentobarbital (40 mg/kg de peso). Se realizo asbordaje quirurgico por vía abdo-minal y se extrajeron muestras de sangre durante el sacri-ficio del animal por punción de la aorta, para estudio de función renal mediante valoración de creatinina sérica (por método standard). Se prefundieron por vía aórtica ambos riñones con solución salina de ClNa al 0,9 % hasta que la superficie renal se viera pálida. Se extrajeron ambos riño-nes que fueron fijados en una solución de formaldehído buffer al 10% (pH 7,2) y posteriormente embebidos en parafina. Los cortes de 5 µ fueron teñidos con técnicas de hematoxilina-eosina y tricrómico de Masson. Se realizaron estudios histopatológicos y morfométricos, así como mar-caciones con anticuerpos monoclonales para estudios de inmunohistoquímica para la mejor evaluación de cambios fibróticos tisulares. Las inmunomarcaciones se realizaron con anticuerpos monoclonales anti ratón a-actina de músculo liso (a-Act), (Sigma Chemical Co, St. Louis, MO) y anti colágeno tipo III (Col III) (Biogen, San Román, CA). La inmunomarcación fue revelada por la técnica del complejo avidina-biotina-peroxidasa modificada (Vectastain ABC kit, Universal Elite, Vector Laboratories, CA).

Evaluación Histológica

Las imágenes de las secciones histológicas fueron visualizadas en un Microscopio Nikon E400. Para la evaluación de la superficie glomerular se utilizó un analizador de imágenes Image-Pro Plus 4.5.1.29 for windows (Media Cybernetics, LP. Silver Spring, MD.USA). Imágenes de 10 glomérulos consecutivos fueron tomadas por una cámara de video Nikon y examinadas para valorar el área glomerular a un aumento de 400X, el área glomerular fue expresada en µ² y el observador trabajo a ciegas con respecto al grupo de animales evaluados.

En todos los animales se analizó la estructura glomerular mediante: evaluación de la fibrosis periglomerular (FPG), el contenido de matriz mesangial glomerular (MM) y las áreas de esclerosis focal glomerular (EF). Se realizaron escores para la evaluación de la lesión glomerular y de la intensidad de marcación glomerular con a-Act y Col III Todos las alteraciones de estas estructuras renales fueron analizadas por un operador a ciegas, que utilizó para su medición el siguiente índice de lesión: 0 = normal, 1 = lesión leve, 2 = moderada, 3 = severa y 4 = muy severa.

Los resultados fueron expresadas como: media ± ES y el análisis estadístico se realizó por ANOVA de una vía para datos paramétricos dado que tenían una distribución normal. Considerándose significativo * p< 0,05.

Tabla 1

Progresión de la Proteinuria y Creatinina con la edad y la respuesta al tratamiento del bloqueo del SRA.

Tabla 2

Progresión del tamaño glomerular con la edad y la respuesta al tratamiento del bloqueo del SRA.

RESULTADOS

Los resultados de los estudios funcionales renales de los animales a los 7, 12 y 18 meses con y sin tratamientos y tratados con Losartan o Enalapril desde el destete o desde los 12 meses de vida se muestran en la tabla 1. La misma muestra que la proteinuria y creatinina sérica suben significativamente con la edad, en los animales controles y que el tratamiento, bloqueando el SRA con cualquiera de las 2 drogas utilizadas, previenen parcialmente durante el envejecimiento el ascenso de ambos marcadores de enfermedad renal crónica.

La tabla 2 muestra los resultados del estudio de morfometría que valoraron el área glomerular, se ve que la misma aumenta significativamente con la edad, en

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Fig. 1

Marcadores de lesión glomerular en ratas normales tratadas con Losartan o Enalapril desde el destete hasta los 18 meses

Fig. 1

Marcadores de lesión glomerular en ratas normales tratadas con Losartan o Enalapril desde los 12 a los 18 meses.

*p< 0.05 vs. Control. FPG: fibrosis periglomerular; MM: matriz mesangial; EF: esclerosis focal; alfa-A: a -SM-Actina; Col III: colágeno III.

*p< 0.05 vs. Control. FPG: fibrosis periglomerular; MM: matriz mesangial; EF: esclerosis focal; alfa-A: a -SM-Actina; Col III: colágeno III

cambio en los animales que tiene el SRA bloqueado con cualquiera de las estrategias este aumento esta muy atenuado o desaparece.

Los resultados de los escor de los animales de 7 meses no son consignados por no presentar diferencias evaluables por esta metodología. Las figuras 1 y 2 muestran los resultados de la evaluación mediante escor de los principales cambios glomerulares que están presentes en los animales de los 18 meses. Se ve que tanto en los animales tratados desde el destete (figura 1) como en aquellos que iniciaron su tratamiento a los 12 meses de vida (figura 2) con ambas estrategias terapéuticas presentaron una reducción significativa para la mayoría de las alteraciones glomerulares evaluadas que aparecen con el envejecimiento.

DISCUSIÓN

En este trabajo se confirman una serie de hallazgos preliminares sobre cambios glomerulares que acompañan al envejecimiento de los roedores. Las principales alteraciones son: el aumento del tamaño glomerular, la expansión del mesangio, el mayor depósito de fibras colágenas, los cambios fenotípicos de las células mesangiales con mayor producción y marcación de a-Act, el desarrollo de esclerosis focal o difusa en los glomérulos y de esclerosis periglomerular. Este trabajo reafirma que bloqueo del SRA, con ambas estrategias utilizadas, inhibición de la ECA o bloqueo del receptor AT1 de la Angiotensina II, disminuye significativamente los cambios glomerulares asociados al envejecimiento.

Se conoce que envejecimiento produce sobre el riñón una serie de cambios funcionales y anatómicos que son resumidos en la tabla 3. Dentro de los cambios anatómicos se ha referido que el número de glomérulos declina con el

envejecimiento, junto con el descenso del peso del riñón. En un trabajo previo encontramos que los ratones CF1 envejecidos tenían un 25% menos de glomérulos compa-rados con animales más jóvenes⁽⁶⁾. También encontramos que la incidencia de glomérulos esclerosados aumenta con el avance de la edad, esto último forma parte del cuadro que se conoce como nefroesclerosis del envejecimiento, es así que el número de glomérulos esclerosados va desde el 5% en los individuos de 40 años hasta un 30 % o más en aquellos de 80 años de edad⁽³⁾. Al mismo tiempo que esto se produce, los glomérulos remanentes van aumen-tando de tamaño. Fogo y col. propusieron que la hipertrofia glomerular podría ser uno de los factores responsables de la posterior glomeruloesclerosis⁽⁹⁾, enfatizando ellos la importancia que tiene la misma pérdida de nefrones en la activación de los mecanismos que llevan a la hipertrofia compensadora en los nefrones remanentes y a su posterior esclerosis. Estas vías de activación ocurren indepen-dientemente del rol que le corresponda a los cambios de hemodinámica glomerular en dicho proceso ⁽¹⁰⁾.

El mecanismo preciso por el que ocurre una pérdida progresiva de glomérulos y el proceso que lleva a la nefroesclerosis del envejecimiento es aún desconocido. Nuestro laboratorio describió una correlación directa altamente significativa (r= 0.9971, p<0.003) entre el mayor tamaño glomerular y la presencia de esclerosis glomerular en los animales envejecidos⁽⁶⁾, al igual que está descripto en otros modelos experimentales y en varios de los procesos patológicos humanos ^(11,12). En el presente trabajo el tamaño de los glomérulos de las ratas eran significa-tivamente más grandes en los animales controles de 12 y 18 meses que en animales más jóvenes (7 meses) como se ve en la tabla 2, mientras que el número de glomérulos visualizados en cada campo era menor (datos no mostrados). Este último hecho resulta de difícil

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Tabla 3 1	Cambios renales que acompañan al envejecimiento


explicación, ya parecería ser que algunos glomérulos desaparecieran sin dejar marca ni cicatriz, para que esto ocurra debería estar involucrado la activación de vías que finalizan en la estimulación del proceso de apoptosis de las células glomerulares. En un estudio previo, de nuestro laboratorio (datos no publicados), hemos visto que en el riñón envejecido el mecanismo de apoptosis se encuentra muy activado cuando se lo compara con el de animales jóvenes. En el presente estudio encontramos además que los animales de 18 meses que recibieron Enalapril o Losartan, tratados desde el destete o desde los 12 meses de edad, tenían superficies glomerulares más pequeñas que los controles de la misma edad y más parecidas en tamaño a los de los animales más jóvenes (tabla 2). También el número de glomérulos visualizados por campo era mayor que en los animales controles envejecidos (datos no mostrados). En el modelo de riñón remanente, Hostetter y col. ⁽¹³⁾ han demostrado hace varios años que los inhibidotes de la ECA y los antagonistas de la Angiotensina II pueden atenuar la gloméruloesclerosis y disminuir la presión intraglomerular alterando la resistencia de la arteriola eferente. Ellos propusieron que la atenuación de la hiperfiltración glomerular es el principal factor protector, ya que contrarrestaría el mecanismo subyacente de hiperfiltración en el desarrollo de la gloméruloesclerosis. Este mecanismo fue propuesto inicialmente para el riñón remanente de la nefrectomía 5/6⁽¹⁴⁾, y para la gloméruloesclerosis diabética ⁽¹⁵⁾, pero nos permitió a nosotros elaborar nuestra hipótesis de trabajo y especular que probablemente esto pudiera ser cierto también en el modelo de esclerosis glomerular del envejecimiento.		El desarrollo progresivo de esclerosis glomerular es un proceso que ocurre en múltiples tipos de enfermedades renales como así también como parte del envejecimiento renal. En trabajos previos mostramos que el enalapril, administrado a ratones desde el destete y durante 18 y 24 meses, reducía significativamente la expansión del mesangio, los cambios fenotípicos profibróticos tempranos de las células mesangiales y de los podocitos y también la marcación positiva con a-Act como indicador de cambio fenotípico de la célula mesangial ⁽⁶⁾. Todos estos cambios eran revertidos total o parcialmente por el tratamiento con Enalapril. Además de sus acciones protectoras sobre la estructura glomerular, la administración crónica de enalapril ha mostrado disminuir la esclerosis intersticial medular y peritubular que se observa en los ratones envejecidos ⁽⁸⁾. En este trabajo evaluamos los cambios de la estructura glomerular en el envejecimiento de la rata y valoramos el efecto que sobre la misma tenía el bloqueo sistema renina-angiotensina (SRA) en el envejecimiento. La administra-ción de Enalapril o del antagonista de la Angiotensina II, Losartan a ratas tratadas desde el destete, produjeron luego de 7 meses de tratamiento, una disminución significativa en los cambios tubulares y la fibrosis glomerular e intersticial incipientes (Inserra F, Ferder L, Basso N, datos no publicados). El efecto del Losartan y del Enalapril sobre los riñones de animales de 18 meses también fue analizado y es lo se muestra en las figura 1. La reducción de las alteraciones glomerulares fue evidente en ambos grupos tratados, ya que presentaron una reducción en la fibrosis glomerular y tubulointersticial, del infiltrado monocítico/ macrofágico y en la atrofia tubular en comparación a los animales del grupo control. En trabajos recientemente publicados por nuestro laboratorio, observamos diferencias
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estructurales y ultraestructurales en las células tubulares proximales de los animales de 18 y 22 meses cuando se comparó el grupo tratado con el grupo control^(16-17). Esta menor alteración encontrada en los túbulos posiblemente este vinculada a la menor pérdida proteica urinaria, mostrada en este trabajo, que presentan los animales que tienen bloqueado el efecto de la angiotensina II. Dichas diferencias, evaluadas por microscopía electrónica, eran muy significativas, principalmente relacionadas al ribete en cepillo, y la cantidad y conservación estructural de las mi-tocondrias de la célula tubular contornado proximal ^(18,19). Resultado muy similares se vieron en los animales que iniciaron su tratamiento a los 12 meses, figura 2. Este último hallazgo en nuestra opinión tiene suma trascen-dencia clínica ya que muestra que se puede lograr preven-ción de los cambios glomerulares asociados al enveje-cimiento, iniciando el tratamiento a los 12 meses, lo que sería más asimilable a lo que podría suceder con el uso de estas drogas en seres humanos. Debe tenerse en cuenta que las ratas viven alrededor de 24 meses, y que a los 12 meses estarían en la mitad de la vida. El hecho de haber encontrado por inmunohistoquímica que un indicador de cambio fenotípico de la célula mesangial como la a-Act, estuviera disminuidos en todos los grupos de animales tratados junto con un menor depósito de Col III, confirma que los cambios asociados al envejecimiento renal están significativamente atenuados por el tratamiento. En resumen, este trabajo muestra que la estructura glome-rular se modifica en el transcurso de la vida, determinando que los mismos se vayan esclerosando y disminuyendo en su número y alterando su función normal. Estos cambios ocurren con menor severidad en los animales que tiene bloqueado el SRA aunque dicho bloqueo comience en la mitad de la vida de los animales. El hecho que los resul-tados se repitan en forma similar en 2 especies diferentes, el ratón y la rata, nos permite tomando todos los datos en conjunto, afirmar con mayor certeza que el SRA cumple un rol central en el proceso natural de envejecimiento renal. Como datos en el mismo sentido hemos encontrado que ocurren en el aparato cardiovascular y en otros órganos, podríamos concluir que el bloqueo del SRA determina un cambio en la biología del envejecimiento de los animales normales.	BIBLIOGRAFIA 1. Harman D. The aging process. Proc Natl Acad Sci. USA. 78: 7124-7128,1981. 2. Shock NW. Physiological aspects of aging. J Am Diet Assoc., 56: 491-496,1970. 3. Kaplan C, Pasternack B, Shah H, Gallo G. Age-related incidence of sclerotic glomeruli in human kidneys. Am J Pathol 80, 227- 234,1975. 4. McLachlan MSF. The aging kidney. 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Recibido en su forma original: 16 de agosto de 2005 En su forma corregida: 26 de agosto de 2005 Aceptación Final: 09 de septiembre de 2005 Dr. Felipe Inserra Instituto de Investigaciones Cardiológicas " Prof. Dr. Alberto C. Taquíni" Lab. de Nefrología Experimental. Facultad de Medicina - Universidad de Buenos Aires Marcelo T. de Alverar 2270, 4 piso. (1122) Buenos Aires - Argentina Tel: (54-11) 4508-3883 e-mail: nexp@fmed.uba.ar


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		Síndrome Nefrótico Familiar: 10 casos

José Miguel Liern, Gimena Ramires y Stella Maris Dieguez

	Servicio de Nefrología. Hospital General de Niños Ricardo Gutierrez. Ciudad de Buenos Aires, Argentina

RESUMEN Se define como Síndrome nefrótico a la asociación de proteinuria masiva, hipoalbuminemia e hipercolesterolemia, durante la infancia, esta nefropatía en general presenta buena evolución con remisión permanente. Existen formas primarias y secundarias, aunque muchas etiologías aún permanecen desconocidas. Los casos familiares de síndrome Nefrótico difieren genética y clínicamente, predominando u