La proteinuria es un viejo marcador, reconocido, de disfunción de la barrera de filtración glomerular, y por lo tanto se considera patognomónico de enfermedad glomerular. En la última década se comenzó a darle mucha importancia a la cuantificación y al monitoreo de la proteinuria ya que ésta aporta importante información pronóstica.
En los últimos años la proteinuria ha empezado a tomar importancia como marcador de daño tubulointersticial. Asimismo, pequeñas cantidades de albúmina pueden indicar la presencia de daño endotelial. En este trabajo nos avocaremos a marcar las diferencias entre micro- albuminuria y microproteinuria (MP) y revisar la información existente sobre la importancia clínica de la microalbuminuria como marcador de daño endotelial, así como la incipiente relevancia que la MP, podría adquirir como marcador de daño tubular.
MICROALBUMINURIA COMO MARCADOR DE DAÑO ENDOTELIAL
La microalbuminuria (MA) fue descripta hace casi 40 años, por Harry Keen en Londres, refiriendose a que pérdidas urinarias de albúmina, por debajo del rango de proteinuria, eran relevantes en la historia natural de la nefropatía diabética temprana. Presentado en el "Heart Outcomes Prevention Evaluation" (HOPE) quedó claro que la MA es indicadora de riesgo cardiovascular. Concentraciones de albúmina en orina entre 30 mg/dl y 300mg/dl se relaciona con una respuesta vascular anormal, y con la aparición de ateroesclerosis y no solo con la presencia de lesión renal por diabetes, hipertensión arterial (HTA) o enfermedad renal primaria.
La MA es definida por la presencia de albúmina en orina en un rango entre 20 y 200 mg/min. o bien entre 20 y 200 mg/l. o una excreción urinaria de 24 horas entre 30 y 300 mg.
En la última década han proliferado los datos experimentales y clínicos que relacionan la presencia de MA, no solamente como un marcador de riesgo renal, sino como un potente indicador de riesgo de morbimortalidad cardiovascular. Este hecho fue descripto no solamente en los pacientes diabéticos (1,2), sino también en hipertensos esenciales (3).
Además de su utilización como indicador precoz de nefropatía diabética, la MA ha adquirido importancia clínica en la HTA esencial. La prevalencia de MA en dicha patología varía entre el 10 y 37 % de los pacientes (4), y aumenta con la edad, la severidad y la duración de la HTA. La MA correlaciona débilmente con los valores de presión arterial de consultorio en cambio su correlación es altamente significativa con el monitoreo ambulatorio de presión arterial (3,5).
Si bien se acepta que la MA es consecuencia de un incremento del pasaje transglomerular de albúmina más que de una disminución de su reabsorción, el mecanismo por lo que esto ocurriría, en la HTA esencial, esta aún por dilucidarse.
Implicancia clínica de la Microalbuminuria
Hipertensión arterial:
Los niveles de MA se relacionan con la duración de la HTA, así como con las anormalidades lipídicas asociadas, y con prácticamente todos los componentes mayores de lo que se conoce como "Síndrome Metabólico".
En relación a su mecanismo de producción a diferencia de lo que ocurre en la diabetes mellitus (6), no existe en HTA un claro componente de hiperfiltración.
La HTA, desde el punto de vista de la hemodinamia glomerular, presenta vasoconstricción de la arteriola aferente, como mecanismo protector que limita la transmisión de hipertensión sistémica al interior del glomérulo. Esto protege al glomérulo de la hipertensión, y de la lesión directa del mismo (7).
Se ha propuesto que una mayor permeabilidad de la membrana basal a la albúmina, puede ser el resultado de una sobreproducción, por parte de las células mesangiales o endoteliales, de factores tales como factor de crecimiento endotelial (VEGF) o factor de permeabilidad vascular (VPF) (8,9). Estos últimos han sido descriptos en la proteinuria de la nefropatía diabética y del síndrome nefrótico. Sin embargo queda aún sin determinar cuales son los factores determinantes para la producción de MA en la HTA.
Existen en la HTA esencial diversos factores clínicos predisponentes que favorecen la producción de MA (4), como: edad, genero masculino, sobrepeso, severidad de la HTA, hipertensión sistólica, mayor presión de pulso, resistencia a la insulina, sal sensibilidad, ingesta de proteínas, hábito de fumar, dislipemias, y disfunción endotelial. Anormalidades en el ritmo circadiano de la presión arterial con falta de caída nocturna (Non Dippers) sería otro factor que podría favorecer la aparición de MA (10), junto con mayor riesgo cardiovascular (11,12).
Disfunción endotelial:
El endotelio está compuesto por células que producen matriz extracelular y una variedad de proteínas, las que juegan un rol importante en la función renal y vascular.
Un deterioro de las propiedades vasodilatadoras y antitrombóticas del endotelio suele favorecer la aterogénesis.
Existe un gran número de evidencias que indican que la MA es un marcador de disfunción endotelial y refleja una alteración generalizada y temprana de la misma (13). Acorde con ello, se ha encontrado un aumento de los niveles séricos del factor de Von Willebrand que correlaciona con la MA (14). Se ha descrito además, que el polimorfismo del gen de la enzima convertidora de la Angiotensina, específicamente la presencia del alelo D, es un factor independiente de riesgo tanto de MA como de hipertrofia ventricular izquierda (15,16).
La disfunción endotelial podría jugar un rol clave en el desarrollo de glomeruloesclerosis y de arterioesclerosis. La permeabilidad incrementada del endotelio posibilita que partículas de lipoproteínas penetren en la pared de los vasos y promuevan el desarrollo de placas ateroescleróticas (17,18). El aumento de los lípidos se correlaciona con la presencia de MA y con la arterioesclerosis, de hecho se conoce que pérdidas de proteínas favorecen el aumento de colesterol total, LDL colesterol y lipoproteína (a) (19,20). El aumento del LDL colesterol, especialmente de su fracción oxidada, (21) está asociado a la MA, por mecanismos que parecen depender de favorecer la adherencia de monocitos y macrófagos al endotelio de los capilares, y favorecer de esta manera el proceso arteriosclerótico. Al mismo tiempo modifica la permeabilidad vascular a LDL especialmente la oxidada, que es fagocitada por células espumosas, y cerrando un circulo que finaliza con la formación de placas arteriocleróticas. Asímismo el tratamiento de la dislipemia tiende, no solo a prevenir el daño renal y vascular, al mismo tiempo evidenciado por la reducción de la MA (22,23).
Riesgo relativo de Mortalidad en Población
General acorde a Albuminuria
Riesgo renal:
La MA, además de ser un marcador de lesión renal, constituye un factor de riesgo para la progresión de la lesión y la pérdida de la función renal (24). Si bien no se pudieron comprobar variaciones en el flujo y filtrado glomerular en la población de hipertensos esenciales microalbuminúricos, sí en cambio se encontró una capacidad vasodilatadora de la microvasculatura renal disminuída en los hipertensos microalbuminúricos en comparación con los normoalbuminúricos (25).
La otra cuestión que no está definida es si la microalbuminuria predice y favorece la nefroangioesclerosis en pacientes con HTA esencial. Existen algunos estudios con pocos pacientes que parecen indicar que la función renal declina más rápidamente en pacientes hipertensos esenciales microalbuminúricos que en normoalbuminúricos (26,27).
Así como para la MA su valor predictivo sobre la evolución funcional renal no está definido aún, existe en cambio mucha evidencia experimental y clínica para la proteinuria como factor de lesión renal, ésta constituye un factor de riesgo "per se" de progresión de la insuficiencia renal, mediante un efecto de toxicidad tubular disparador de mecanismo fibrótico (28). Asímismo, en varios estudios clínicos se ha mostrado relación directa entre el efecto antiproteinúrico de la terapia antihipertensiva y la protección de la función renal (29).
Una situación que casi no se ha tenido en cuenta es, la presencia de MA en individuos que no son diabéticos ni hipertensos, y que aparentemente no padecen ninguna enfermedad. En un estudio poblacional realizado recientemente (30), se ha mostrado que la MA parece ser común en la población con una prevalencia de 7,2 %.
De los individuos microalbuminúricos el 75 % no son diabéticos ni hipertensos, o sea que excluyendo los diabéticos e hipertensos la prevalencia de MA supera el 6 % de la población general.
La siguiente tabla muestra el riesgo de mortalidad que la presencia de pérdida proteica representa en la población general, hecho que casi no es tenido en cuenta y que no ha sido evaluado adecuadamente, y que podría representar un elemento de enorme importancia al momento de evaluar factores de riesgo.
Otro elemento aún no tomado en cuenta es, que la tercera parte de la población general presenta MA ante un esfuerzo moderado, situación que es mucho más conocida en diabéticos, y esto puede significar un alerta precoz de mayor riesgo cardiovascular (31,32). Es importante destacar que las estrategias para disminuir la proteinuria como es el uso de IECA han sido eficientes en reducir la MA en individuos normotensos. También se ha comprobado que el bloqueo del receptor AT1 de la angiotensina II, reduce la MA en hipertensos esenciales (33). Los resultados del estudio IRMA II, comprobaron que el tratamiento con irbesartán en dosis de 150 y 300 mg/día fue eficiente para reducir el riesgo en un 40 % y 70 % respectivamente de aparición de MA en diabéticos tipo II hipertensos con función renal normal. Al mismo tiempo disminuyen la microalbuminuria significativamente en los que ya presentaban fallo renal y producía regresión de la misma en los que tenían menos de 20 mg/min., junto con la preservación del filtrado glomerular a 2 años.
El programa Prevend realizado en Holanda, donde se evaluaron 11.165 pacientes, de los cuales 7.579 no diabéticos fueron considerados la Cohorte de población base, arrojó datos concluyentes con respecto a la importancia de la MA. En este programa se confirma que la MA estuvo independientemente asociada con daño vascular coronario (30). También estuvo asociada con mortalidad en un seguimiento a 2 años con curvas significativamente distintas y progresivamente más riesgosas de muerte, inclusive para pérdidas urinarias por debajo de los valores clásicos de corte entre 10 y 20 mg/24hs.
Los beneficios de normalizar o reducir el nivel de MA en pacientes diabéticos son incuestionables, pero aún no existen las mismas evidencias en pacientes no diabéticos (34, 35).
Posiblemente, la intervención sobre la MA, mediante tratamientos que apuntan a descender la presión arterial (con cifras objetivo inferiores a 130/80, tratando de llegar a la "presión arterial óptima" de 120/75) y los lípidos, mejoran la disfunción endotelial y el estrés oxidativo como está comprobado con el uso de drogas que bloquean la Angiotensina (36,37), y con estatinas. El estudio Prevend IT (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial) donde fosinopril vs placebo y pravastatina vs placebo, ayudará a verificar la efectividad de estas estrategias en la reducción de los eventos cardiovasculares y renales en sujetos normotensos normocolesterolémicos con MA. Sus resultados se conocerán en un par de años.
MICROPROTEINURIA COMO MARCADOR DE DAÑO TUBULAR
Enzimas y proteínas de bajo peso molecular medidas en la orina han sido usadas como marcadores tempranos de nefrotoxicidad, con utilidad para detección de pequeños cambios en la función de las células epiteliales tubulares en diversas condiciones patológicas.
Hay 2 mecanismos responsables para el incremento de enzimuria o de MP:
1. El daño agudo o crónico de las células tubulares induce escape hacia la luz tubular de enzimas o proteínas de bajo peso glomerular (MP) (38)
2. Las proteínas de bajo peso molecular, son libremente filtradas a través del capilar glomerular, y reabsorbidas por las células del túbulo proximal. (28,39)
Cuando la reabsorción no ocurre, o es insuficiente por sobrecarga (aumento del pasaje transglomerular), o por daño funcional o estructural de las células tubulares (efecto tóxico), las microproteínas son excretadas en cantidad anormal en la orina. Es así que a1 microglobulina y b2 microglobulina son proteínas de bajo peso molecular que pueden ser utilizados como marcadores de disfunción de las células del túbulo proximal.
Toxicidad Tubular Directa:
Signos tempranos del daño de las células tubulares, antes que ocurra incremento de la creatinina, pueden ser revelados por el aumento de la excreción de enzimas y microproteínas en orina. Esto fue inicialmente descripto en todas las nefropatías crónicas debido a exposición, usualmente ocupacional, de agentes tales como cadmio y mercurio.
En la década pasada fueron evaluadas los diferentes segmentos injuriados del epitelio tubular, usando biomarcadores urinarios (40-43). Dichos resultados recientemente sumarizados por Wedeen (44), indican que mediciones de varias enzimas tubulares y/o proteínas tubulares, tales como a1 microglobulina y b2 microglobulina detectan tempranamente daño del segmento S3 del túbulo proximal, pero también de células del túbulo distal. Es así que hoy se acepta que la valoración de estos parámetros urinarios puede ser usada como diagnóstico precoz de daño tóxico túbulo intersticial.
Lesión tubular secundaria al aumento de la carga filtrada
La injuria glomerular, que incrementa la permeabilidad selectiva de la pared del capilar glomerular, induce el pasaje transglomerular de albúmina y, en casos más severos, también de proteínas de alto peso molecular tales como la inmunoglobulina G. Dichas proteínas de alto peso molecular compiten con las de bajo peso molecular en el proceso de reabsorción a nivel del epitelio tubular proximal. Con el incremento del daño de la barrera glomerular aumenta la pérdida de proteínas de alto peso molecular, y estas son parcialmente reabsorbidas por las células tubulares, induciendo una sobrecarga al proceso reabsortivo, y subsecuentemente un daño progresivo e irreversible a dichas células, probablemente favorecido por la acción tóxica de algunas de las proteínas de alto peso molecular.
Esto explica porque un incremento en la excreción urinaria de a1 microglobulina y b2 microglobulina es un marcador de daño de las células tubulares, especialmente de las del segmento proximal, también en las glomerulopatías.
Esta excreción de proteínas de bajo peso molecular predice mejor la progresión de daño renal crónico que la totalidad de la proteinuria (45-47). También es mejor predictor de la remisión clínica del síndrome nefrótico inducida por el tratamiento. (48)
Un estudio reciente sobre 500 pacientes asiáticos con diabetes tipo II (49), usando la excreción de a1 microglobulina como marcador de daño tubular, confirmó que un incremento de dicha microproteína podría ser un marcador muy temprano en el curso de la enfermedad, inclusive previo a la aparición de microalbuminuria. Los investigadores sugieren agregar a la cuantificación de la albuminuria (que marca lesión endotelial del capilar glomerular), la medición de a1 microglobulina urinaria, (que marca disfunción tubular proximal) para la detección temprana de nefropatía en sujetos diabéticos. En estos pacientes, la MP está estrictamente relacionada con el riesgo futuro (meses a años) de desarrollar neuropatía y falla renal crónica, y podría predecir el riesgo de complicaciones macroangiopáticas (50).
Se ha propuesto a la MP como marcador temprano y sensible de enfermedad cardiovascular en pacientes hipertensos (51). Asimismo, en un estudio realizado en pacientes con nefropatía obstructiva, se encontró que la excreción urinaria de N-acetyl glucosaminidasa y β2 microglobulina estaban aumentadas, sugiriendo a la MP y a la enzymuria como marcadores de daño renal temprano (52).
CONCLUSIÓN
La MA se asocia con complicaciones renales diabéticas, factores de riesgo metabólicos y no metabólicos, daño en órgano blanco, así como enfermedad cardiovascular.
Hoy existen herramientas que permiten actuar sobre la MA de la diabetes, de la HTA y de la población general, con el objetivo de disminuir el riesgo cardiovascular y renal que representa la misma. No debemos olvidar que combatir la MA protege no solamente al riñón, sino al aparato cardiovascular.
Con respecto a la MP, a pesar de que carecemos de estudios a gran escala que evalúen la implicancia clínica de la pérdida urinaria de proteínas de bajo peso molecular, los datos existentes son alentadores sobre la posibilidad que este marcador urinario pueda servir como indicador pronóstico, y quizás también para la valoración de respuesta terapéutica tanto para daño tubulointersticial como para riesgo de insuficiencia renal. La pérdida urinaria de proteínas, un viejo conocido de los nefrólogos, parece tener hoy nuevas implicancias clínicas que exceden el terreno de nuestra especialidad.
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Recibido en su forma original: 22 de mayo de 2004
En su forma corregida: 01 de junio de 2004
Aceptación final: 16 de junio de 2004
Dr. Marcelo Userpater
Nefrología Experimental - Instituto de Investigaciones Cardiológicas
ININCA - Prof. Dr. Alberto C. Taquini. Universidad de Buenos Aires
Buenos Aires - Argentina
