PRESENTACIÓN
DE CASOS
Caso 1
Paciente de 26
años de edad que cursó su segundo embarazo (1976) en el segundo año de su
primer trasplante renal, llevado a cabo en CEMIC.
En efecto, la
paciente recibió un trasplante renal con donante vivo relacionado a los 24 años
de edad (1974) como tratamiento de una insuficiencia renal crónica secundaria a
una Glomerulonefritis Membranoproliferativa. Esta fue diagnosticada a sus 17 años
y motivó el ingreso a hemodiálisis crónica a los 23 años.
Recibía como
tratamiento inmunosupresor la asociación de Azatioprina y Prednisona. Entre sus
antecedentes postrasplante más relevantes se destacan la hipertensión arterial
y las infecciones urinarias a repetición. No presentó episodios de rechazo
agudo ni otro tipo de complicaciones.
Al momento de
su embarazo la paciente presentaba una función renal adecuada con una
Creatininemia (Creat pl) de 0.95 mg/dl, un Clearance de Creatinina
(Cl. Creat.) de 75 ml/min y una proteinuria inferior al gramo (900 mg/día).
En el curso del
primer trimestre de embarazo desarrolla hipertensión arterial (HTA) y deterioro
funcional renal, alcanzando una Creatininemia (Creat pl) de 2 mg/dl.
En el segundo
trimestre persistía con HTA (140/90 mmhg), se aprecia una mejoría funcional
del injerto (Creatininemia (Creat pl) de 1.28 mg/dl y Clearence de
Cretinina (Cl. Creat). de 58.5 ml/min) pero con mayor proteinuria (1800 mg/día)
e infecciones urinarias recurrentes. En la semana 30 cursa con mayor HTA la cual
es tratada con Diazóxido y Alfa Metildopa, y se arriba al diagnóstico de
Preeclamsia severa. Recibe tratamiento con Sulfato de Magnesio y se le induce el
parto.
Por parto eutócico
nace un recién nacido (RN) de pretérmino, de sexo masculino, de 1600 gramos de
peso y un Apgar 1/6/9, el cual desarrolla hemorragia intraventricular y
evoluciona con insuficiencia respiratoria y muerte neonatal en 48 hs.
Por su parte,
la paciente cursó con edema agudo de pulmón y deterioro funcional renal con
cifras de Creatininemia (Creatpl) superiores a 3 mg/dl e
incremento de la proteinuria (2900 mg/día). Posteriormente evolucionó con
progresiva insuficiencia renal reingresando a hemodiálisis un año más tarde.
Caso
2
Paciente de 30
años de edad que cursó su primer embarazo (2002) en el cuarto año de su
trasplante renal con donante vivo no relacionado (su esposo) en 1998 (26 años).
La causa de la
insuficiencia renal crónica fue un Síndrome Urémico Hemolítico diagnosticado
a los 4 años que motivó el ingreso a hemodiálisis crónica a los 25 años.
Recibió como
tratamiento inmunosupresor un triple esquema a base de Tacrolimus, Azatioprina y
Prednisona.
Al momento del
embarazo, el cual fue programado y asesorado por el equipo de alto riesgo, la
paciente presentaba una función renal adecuada con una Creatininemia (Creatpl)
normal (1.1 mg/dl), un Clearance de Creatinina (Cl. Creat) de 85 ml/min y una
proteinuria negativa.
La gesta cursó
sin complicaciones. Se mantuvo normotensa, con función renal normal
Creatininemia (Creatpl ) de 1 mg/dl y Clearance de Creatinina (Cl.
Creat) siempre mayor a 80 ml/min) y proteinuria negativa. La Uricemia fue
siempre normal. Sí presentó anemia que respondió a la terapia con hierro y
Eritropoyetina.
En la semana 37ma
se inicia trabajo de parto espontáneo. El mismo fue distócico requiriéndose
de Forceps. Del mismo resulta un recién nacido a término de sexo masculino con
un peso de 2740 gramos y un Apgar 9/10. La evolución posterior fue
absolutamente normal. La paciente no presentó complicaciones ni alteración en
la función del injerto renal.
DISCUSIÓN
Uno de los
mejores ejemplos de rehabilitación luego de un trasplante renal exitoso es la
recuperación de la fertilidad de la población femenina en edad reproductiva,
donde el embarazo ocurre en algo más del 10%.
Sin embargo las
comorbilidades maternas, como la presencia de HTA o disfunción del injerto
renal, el uso de inmunosupresores y el reporte de una mayor incidencia de
nacimientos prematuros o con bajo peso al nacer llevan a considerar estos
embarazos como de alto riesgo. De igual modo deben evaluarse los factores que en
el contexto de embarazo puedan resultar en detrimento de la sobrevida del
implante.
En esta ocasión
se presentaron los casos de dos pacientes del programa de trasplante renal de la
Sección Nefrología de CEMIC que cursaron un embarazo en dos épocas
diferentes, con distinto abordaje y con desigual evolución. La descripción clínica
de una y otra paciente aporta datos bien ilustrativos de aquellos factores que
resultan determinantes en el pronóstico del embarazo y de las pacientes.
Estos factores
correspondientes a la madre, el feto y el órgano injertado fueron considerados
en esta presentación y los mismos se resumen en la tabla 1.
Tabla 1
- Factores a considerar en la evaluación
pronósitica de un embarazo en pacientes trasplantadas.
|
Factores
Maternos:
-
Enfermedad
original (riesgo genético de transmisión).
-
Comorbilidades (Hipertensión, diabetes, insuficiencia renal).
-
Pronóstico
materno a largo plazo.
Feto:
-
Adecuación
fisiológica de la madre (cardíaca, renal, control glucémico, etc.)
-
Exposición a
medicamentos.
-
Exposición a
infecciones (CMV, hepatitis, bacteriana).
Injerto:
-
Adecuación a
la sobrecarga del embarazo y necesidades del feto.
-
Mantención
del "equilibrio inmunológico".
-
Exposición a
infecciones.
|
EMBARAZO Y
TRASPLANTE RENAL
El Dr. Soler
Pujol presentó la experiencia de CEMIC, donde 20 pacientes de 269 receptoras de
trasplante renal cursaron 29 embarazos (11,4%) entre agosto de 1970 y abril de
2004. Solo 9 pacientes registraron más de un embarazo siendo en un caso con 3 y
las restantes con dos. La edad promedio fue de 28 años (rango de 22 a 38 años)
lo que resulta altamente comparable con lo referido en grandes series
provenientes de registros americanos y europeos.
El 22% fue
receptora de un donante cadavérico y de los con donante vivo el 5,6% lo fue con
uno no relacionado (conyuges). El tiempo transcurrido entre el implante y el
diagnóstico de embarazo expresado en mediana fue de 2,1 años, y solo uno de
ellos fue planeado y asesorado por el equipo de trasplante y embarazo de alto
riesgo de este centro.
El esquema
inmunosupresor de esta serie fue en un 53% Azatioprina-esteroides, 30%
Ciclosporina-Azatioprina-esteroides, 6% Ciclosporina-esteroides y 11% Tacrolimus-Azatioprina-esteroides.
Ninguno de los esquemas resultó modificado durante la gestación.
Se analizaron
datos correspondientes a la evolución de los embarazos en 21 del total y a
excepción de 5 casos el 76% fueron nacidos vivos de los cuales solo 4 llegaron
a término. Estos datos son algo más optimistas que los referidos en la
literatura que estiman que un 40% de los embarazos no alcanzan el primer
trimestre.
En la casuística
de CEMIC se señalan 2 abortos espontáneos, 2 muertes neonatales y un aborto
terapéutico, sin embargo no se precisaron otras complicaciones propias del
embarazo. Aquellas frecuentemente descriptas para esta población son el retardo
del crecimiento intrauterino, nacimiento en pretérmino, infecciones urinarias
bajas, diabetes gestacional, hipertensión, mayor incidencia de alumbramiento
por Cesárea y bajo peso al nacer. La preclampsia, por su parte, ha sido
reportada en hasta un 30% de los casos.
IMPACTO DEL
EMBARAZO SOBRE LA EVOLUCIÓN DE LA PACIENTE TRASPLANTADA RENAL
Diferentes
autores han analizado la evolución de las pacientes trasplantadas renales que
cursaron embarazos.
La experiencia
local no revela un aumento en la mortalidad por esta circunstancia. Para el
grupo del CEMIC (datos no publicados) de un total de 15 sobre 21 pacientes
trasplantadas renales de la serie ya referida, la sobrevida de pacientes a 5 años
fue del 86% en tanto que la de los injertos del 80%.
Esta observación
resulta semejante a otras ya publicadas. Así Sturgiss y col. señalaron que el
embarazo no tiene un efecto peyorativo mayor en la sobrevida de las pacientes al
comparar una población de 36 trasplantadas renales con un grupo apareado por
fecha de trasplante y factores pronósticos.
Nuevamente en
el ámbito local, la Dra. Silvina Grimoldi del servicio de trasplante del
Hospital Argerich señaló que no se registraron decesos en 15 pacientes que
cursaron 17 embarazos en un período de observación de 16 años (de 1987 al
2003).
Otro aspecto
trascendente es el relacionado con la sobrevida del injerto. La causa principal
de pérdida de injertos renales en el largo plazo es la Nefropatía Crónica del
Trasplante para la cual se han identificado factores de riesgo relacionados o no
al reconocimiento de alloantígenos.
Entre estos últimos
el embarazo no ha sido particularmente descripto como tal. Apoyan esta noción
reportes, como los de Han y Miranda, que sugieren que ante una función renal
estable el embarazo no tiene un impacto negativo en la sobrevida de los
injertos. Coincidentemente con estos datos el grupo del Hospital Argerich señaló
(datos no publicados) que no registra pérdidas de riñones en la población
anteriormente referida. Armenti, basándose en datos del Registro Nacional de
Embarazo de Estados Unidos (NTPR) estimó, entre un 8% a un 10% la pérdida de
injertos a dos años del parto, en tanto que un grupo de Helsinski -Salmela y
colaboradores- encontró una menor sobrevida actuarial de los injertos a 10 años
en el grupo de embarazadas, hecho que en un análisis semejante, pero a 5 años,
no se apreció en la experiencia del CEMIC.
Sturgiss no
encuentra diferencias en la función de los injertos si bien no descartan un
posible efecto deletéreo a largo plazo y Barrú y col. tampoco hallaron
diferencias significativas en la sobrevida del injerto al comparar 16 receptoras
de riñón con 2 grupos control que incluían 31 mujeres que no cursaron
embarazos y 10 que estando embarazadas interrumpieron el mismo dentro del primer
trimestre.
En cambio, se
ha mencionado que cifras elevadas de Creatininemia (Creatpl) plasmática
y los episodios de rechazo aparecen como factores predictores de una peor
evolución de los injertos renales.
Armenti y
col. encontraron que la presencia de cifras elevadas de Creatininemia (Creatpl), en pacientes trasplantadas renales bajo tratamiento con
Ciclosporina, aumenta
el riesgo de pérdida de injertos. Este riesgo se triplica cuando las cifras son
> a 2,5 mg/dl. Al mismo tiempo señala que la HTA, la diabetes, el número de
trasplantes o el número de embarazos no correlaciona con la sobrevida del
injerto.
Existen
reportes que señalan a la función renal pre concepción expresada ya sea por
el valor de Creatininemia (Creatpl) o del filtrado glomerular como
el factor de mayor peso. Jones y col. destacaron la presencia de
insuficiencia renal previa al embarazo como un elemento de peor pronóstico
definiendo la misma en su artículo como una Creatininemia (Creatpl )
> 1.4 mg/dl*. En el mismo sentido, Davison desde Newcastle encuentra una
mayor incidencia de complicaciones obstétricas en presencia de deterioro
funcional renal.
Esta hipótesis
no pudo ser reflejada en la serie del CEMIC. Desde el punto de vista funcional
no se encontraron diferencias significativas entre la función renal pre y pos
embarazo. Así laCreatininemia (Creatpl ) pre fue de 1,44 ± 0,58 mg/dl
vs. pos 1,60 ± 0,91 mg/dl (p= 0,39) y el Clearance de creatinina (Cl. Clreat)
pre 60,35 ml/min vs. pos 66,62 ml/min (p=0,24).
También se han
señalado como factores de riesgo la presencia de Proteinuria y el número de
episodios de rechazo. Nuevamente Armenti, sobre datos obtenidos del NTPR de los
Estados Unidos reportó una tasa de rechazo agudo del 11,1% y una pérdida de
injertos a dos años del 7,5%. Conclusiones semejantes se pueden obtener del análisis
de la tasa de rechazos observada a tres meses del parto en el grupo de pacientes
embarazadas que sufrieron posteriormente pérdida del injerto (28% vs 5%).
Finalmente
destacar que un grupo en Israel encontró como factores predictores de buen pronóstico
al mayor intervalo entre la fecha de trasplante y la de gestación, y al uso de
bajas dosis de esteroides.
INMUNOSUPRESIÓN
Y EMBARAZO
No se cuenta
con un adecuado seguimiento para la mayoría de los inmunosupresores utilizados
en trasplante de órganos que permita concluir si la exposición a estas drogas
en el período intrauterino resulta en una mayor tasa cáncer o infertilidad en
la descendencia.
Los esquemas más
reportados en este contexto son aquellos a base de esteroides, Ciclosporina,
Azatioprina y en alguna menor medida Tacrolimus.
Por el
contrario no hay prácticamente experiencia con Micofenolato Mofetil y Sirolimus
cuyo uso es actualmente desaconsejado en caso de embarazo.
Los esteroides
no representan un problema clínico mayor salvo para aquellos casos con uso de
dosis elevadas.
La Azatioprina
es teratogénica en animales, pero ha sido usada en miles de pacientes
trasplantadas que cursaron un embarazo no habiéndose reportado anomalías congénitas
salvo en una pequeña serie.
La Ciclosporina
no ha sido asociada a anomalías congénitas si bien se la relaciona con bajo
peso al nacer en algo más del 50% de los embarazos registrados en el NTPR. Esto
podría ser justificado por algún grado de deterioro funcional renal observado
con mayor frecuencia en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la
Calcineurina.
Sin embargo en
la serie de pacientes con Tacrolimus publicada por Kainz la tasa de nacidos con
bajo peso fue sensiblemente menor. Por otra parte se describe un mayor riesgo de
desarrollo de HTA y preclampsia en pacientes tratadas con Ciclosporina.
EMBARAZO EN
OTROS TIPOS DE TRASPLANTE
El Dr. Soler
Pujol se refirió igualmente a la experiencia reportada de embarazos en el
trasplante simultáneo de riñón-páncreas. Para ello recurrió a las
experiencias publicadas por Mc.Grory y la de Wilson. Vale señalar que en el
programa de trasplante renopancreático del CEMIC no se han registrado aún
embarazos. En la más reciente de las publicaciones y sobre datos de la NTPR se
describen 28 embarazos en 21 pacientes, observándose una adecuada función de
los injertos en el corto plazo.
El Dr.
Braslavsky presentó la casuística del grupo de trasplante de hígado del
Hospital Argerich. Entre 1996 y 2003 se registraron 36 embarazos en 28 pacientes
con una media de intervalo fecha de concepción/ fecha de trasplante de 36
meses. Todas recibían un inhibidor de la Calcineurina (50% Tacrolimus y el otro
50% Ciclosporina). El 86% de las pacientes culminó el embarazo con nacidos
vivos, la edad gestacional fue de 34 semanas y el alumbramiento fue por cesárea
en el 61% de los casos. El 23% fue de pretérmino y hubo una muerte intraútero.
No se registraron complicaciones clínicas graves en las pacientes y la función
de los injertos no se vió alterada durante el embarazo.
En su exposición
se refirió igualmente a la lactancia y mostró los resultados de
determinaciones de niveles plasmáticos de Ciclosporina y Tacrolimus como así
también en leche materna, cordón umbilical y recién nacido. Si bien el
amamantamiento parecería ser más seguro con Ciclosporina, el Dr. Braslavsky
destacó la falta de complicaciones en los recién nacidos a la vez que
consideró
la necesidad de una mayor experiencia y seguimientos a más largo plazo.
En el caso de
los órganos intratorácicos, pulmón y corazón, el Dr. Soler Pujol rescató
los datos publicados por Cowan sobre 50 embarazos en 29 pacientes de las cuales
26 habían recibido un trasplante cardíaco en tanto que las 3 restantes uno
cardiopulmonar. En esta serie, donde más del 60% recibía Ciclosporina como
inmunsupresor, se registraron un 21% de rechazos agudos y prácticamente la
mitad de las pacientes cursó con HTA. Sin embargo la función de los injertos
resultó adecuada en el 72%. En cuanto a la evolución de los embarazos se
registró en un 13% preeclamsia y del 70% de los nacidos vivos el 40% lo fue de
pretérmino. Por otra parte Gertner en una pequeña serie de trasplantadas de
pulmón encontró que todas habían experimentado al menos alguna complicación.
CONCLUSIÓN
A la fecha hay
suficiente evidencia que permite considerar viable el embarazo en pacientes
trasplantadas con órganos sólidos. La identificación de factores que influyen
sobre la evolución del mismo como así también en la sobrevidas de injertos y
pacientes induce a anticipar y planear toda gestación en esta población. En
todos los casos deberán ser consideradas de alto riesgo y manejadas por un
equipo multidisciplinario.
Se han
comentado todos aquellos factores que pueden resultar predictores de la suerte
del embarazo como así también de la sobrevida del injerto los cuales han
llevado al establecimiento de criterios (tabla 2) y recomendaciones de práctica
en esta población (tabla 3). A estas hubo una adhesión unánime por
parte de los distintos grupos participantes. Se ha recalcado la conveniencia de
la existencia de un buen y estable estado de salud en al menos los dos años de
trasplante previos a la gestación, contar con una función renal adecuada con
cifras de Creatininemia (Creatpl) preferentemente inferiores a 1,5 mg/dl
y mínima o nula Proteinuria.
Finalmente los
grupos de trasplante presentes rescataron la utilidad de desarrollar un registro
nacional que permita determinar los factores pronósticos en nuestra población
y así contar con datos que fundamenten recomendaciones locales en este tópico.
Tabla 2 - Recomendaciones
de Buena Práctica en Trasplante y Embarazo
|
Guía A:
El embarazo puede ser considerado en pacientes con Tx. Información adecuada.
Guía B:
"Safe" con >2 años de Tx, buena función de injeto, sin HTA, sin
RA ni proteinuria.
Guía C:
Considerarlo embarazo de alto riesgo.
Guía D:
Mayor riesgo de infecciones (UTI, viral).
Guía E:
RA es raro, riesgo postparto.
Guía F:
30% de pre-eclamsia. Manejo de HTA.
Guía G:
Est, CsA, Aza y FK pueden usarse. No MMF ni SRL. Contraindicación de lactancia.
Guía H:
vía del parto y cuidados en el puerperio.
|
Tx trasplante,
RA rechazo agudo, UTI infección del tracto urinario, Est esteroides, CsA
Ciclosporina, Aza Azatioprina, Fk Tacrolimus, MMF Micofenolato Mofetil, SRL
Sirolimus.
Tabla 3
- Criterios
para complar un embarazo en pacientes trasplantadas
-
Buena
salud en los últimos 2 años.
-
Función
del injerto estable
(Creat < 2 mg/dl y preferible < 1.5 mg/dl).
-
No
episodios recientes de RA.
-
TA
normal o bajo un antihipertensivo.
-
Eco
del injerto normal.
-
Inmunosupresión recomendada:
Prednisona <
15 mg/día
Aza < 2 mg/kg/día
CsA o FK en niveles terapéuticos
MMF y SRL
contraindicados
|
Tx trasplante,
RA rechazo agudo, UTI infección del tracto urinario, Est esteroides, CsA
Ciclosporina, Aza Azatioprina, Fk Tacrolimus, MMF Micofenolato Mofetil, SRL
Sirolimus.
Se agradece
la participación de los centros de trasplante, Nephrology de Buenos Aires,
Servicio de Ablación e Implante Renal del Hospital Cosme Argerich, y Unidad
Renal de la Fundación Favaloro.
Recibido en
forma original: 21 de octubre de 2004
En su forma
corregida: 23 de octubre de 2004
Aceptación
final: 15 de noviembre de 2004
Dr. Carlos H.
Diaz
Sección
Nefrología - CEMIC
Buenos
Aires, Argentina
