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revista de nefrología, diálisis y trasplante				volumen 25 - n 1 - 2005


	La Investigación y su relación con la Educación Médica

Mariano Grilli

		Doctor en Medicina. Director Curso de Metodología de la Investigación.

Porque el inteligente culto no es mas el ilustrado o el informado, como todavía se acepta. Inteligente culto es el que piensa, el que reflexiona, el que confronta hechos e ideas, el que deduce y actúa en consecuencia. Prof. Dr Alberto C. Taquini. UBA, Conicet INTRODUCCIÓN Es probable que muchos de los problemas relacionados con los conceptos erróneos sobre ciencia que poseen los recién graduados de medicina, surgen por la falta de tiempo y en cierta medida por la falta de conocimientos de sus encargados de enseñanza, para ayudarlos a establecer ciertas relaciones, especialmente con la investigación científica y su rol en la educación médica continua. Fallamos en exponer los procesos usados en alcanzar nuestro conocimiento actual para luego indagar porqué nuestros estudiantes ven la ciencia como una recopilación inerte de hechos complejos ⁽¹⁾. Quien periódicamente realiza investigación persigue el entendimiento y la posibilidad de explicar y predecir o controlar distintos fenómenos. Esta tarea lleva un sello: orden y sistematización. El conocimiento y la aplicación del método científico es la guía para que esto funcione ⁽¹²⁾. El método científico es en sí, una actitud que genera en los individuos que la poseen, una forma racional de hacer las cosas, un continuo despertar de iniciativas y deseos de superación, un germen de escepticismo y creatividad, de manera tal, que los capacita para resolver acertadamente los problemas cotidianos; por lo tanto, el método científico aplicado en la investigación clínica se constituye en, la mejor alternativa para la consolidación de la actitud científica del médico asistencial ante la cotidiana toma de decisiones diagnósticas, terapéuticas, etc. ⁽¹³⁾, y en el proceso educa-cional, le permite al médico docente, mejorar sus enseñanzas mostrando los resultados que sus experiencias clínicas, experimentales o epidemiológicas han arrojado. Si por medio de la investigación, se trata de resolver pro-blemas siguiendo una metodología, queda implícito que el método científico es la herramienta necesaria para que una investigación logre respuestas y provea nuevos cono-cimientos.			Docencia e Investigación Al finalizar su carrera universitaria, tienen dificultad en identificar una pregunta o cuestión científica, llevar a cabo un trabajo de investigación clínica o epidemiológica y por supuesto, ni hablar de realizar una tesis. Ya en la práctica, el médico en ejercicio de la profesión, con frecuencia no se dedica a investigar las enfermedades, y la razón de esto no hay que enfocarla con respecto a si pueden o no hacerlo, sino que no se les ha enseñado que ello sea un objetivo importante del médico práctico, en consecuencia (y lamen-tablemente) no reconoce a la investigación clínica como un método de aprendizaje ⁽²⁾. Este hecho lo enfatiza claramente Viniegra ⁽³⁾, al decir que la incorporación de la enseñanza de investigación en el pregrado, tiene un propósito por demás claro, y es que el egresado se interiorice con ella y la adopte como herra-mienta de aprendizaje, de manera que, la práctica de la investigación le permite sustentar, profundizar y ampliar sus acciones profesionales. Pérez Tamayo en su excelente Serendipia ⁽⁴⁾ declara que: "La medicina que se enseña sin participación de la investigación, insiste en que el alumno incorpore una serie de conocimientos y aprenda un grupo de habilidades técnicas para que haga cosas con los enfermos...". La investigación forma parte del proceso de aprendizaje, por lo que ante su ausencia, no hay verdadera enseñanza superior^{(5) (6)}. Entonces, para que la investigación se cons-tituya en una verdadera herramienta de aprendizaje, resulta necesario que el alumno se interrogue acerca de sus propias acciones y problemas, desarrolle una lectura crítica de la información científica, elabore protocolos, etc., tal como se lleva a cabo (por citar solo algunos) en la Universidad de Florida, EE.UU. y en los Institutos Superiores de Ciencias Médicas de Cuba ^{(7) (8)}, y luego la integre a la atención médica y a la docencia. La investigación no puede ser una actividad al margen de las actividades docentes y asistenciales. En la actividad docente, la investigación ocupa un lugar destacado ya que le permite al médico docente poder enseñar de una manera diferente, con conceptos propios y no siendo meramente un repetidor de la información de los textos; y a quien se encuentre en etapa de aprendizaje o postgrado, el estar fa-miliarizado con el método científico, le facilitará el empleo

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sistemático y lógico de la información recibida, ya que convencionalmente esta etapa está enfocada a obtener una gran acumulación de conocimientos, siendo la mayoría de las veces información poco útil y de dudosa aplicación futura. Con respecto a la actividad asistencial, también su relación es estrecha, ya que a todo profesional de la salud se le exige algunas funciones de investigación en su campo de trabajo ⁽¹⁰⁾, por lo que la necesidad de apegarse al método científico, tal como universalmente se emplea en la inves-tigación biomédica, debe ser requisito fundamental e indispensable de la actividad clínica ⁽¹¹⁾ ya que así se podrán generar nuevos conocimientos mediante la inclusión del método como herramienta orientadora y ordenadora de la experiencia clínica diaria. La enseñanza y el aprendizaje creativos, no basados en una actitud contemplativa, suponen una actividad de investigación constante. El docente que conciba el proceso educacional de esta manera, debe poseer la condición sine qua non de investigador, ya que la formación de sus ¨alumnos¨ como investigadores de la realidad, presupone la formación de los profesores en la misma línea ⁽⁹⁾. Concebir a la investigación como un área selecta solo para un grupo de estudiantes, residentes o especialistas con cualidades sobresalientes roza con el anacronismo y la irrealidad. La formación en metodología de la investigación y la estimulación a practicarla es una actividad inherente a la preparación del médico que deberá desarrollar su práctica en un mundo donde la ciencia y la tecnología avanzan vertiginosamente, por lo que la concepción de investigación debe ser promovida y caracterizada de manera universal y no selectiva ⁽⁸⁾. *"Afirmar y asentir es mas fácil que probar* *y disentir, por esto hay mas creyentes que sabios..."⁽¹⁸⁾* Y esta afirmación se ramifica en los claustros académicos, ya que hay universidades o educadores universitarios, "cuyo desideratum es el repetidor autómata de conocimientos, algo así como un disco pasivo en el cual quedan grabadas ideas de otros, palabras de otros, "modus operandi" de otros, propósitos de otros, etc. En estos casos poco importa enseñar a pensar, o hacer emerger el pensar...." ⁽¹⁹⁾. Quien ejerce la docencia en el quehacer hospitalario, debe integrar las actividades de investigación a las experiencias de aprendizaje, de manera que no se maneje únicamente la teoría metodológica, sino que desarrolle la misma en la experiencia práctica. *"El no hacer investigación convierte al docente en un repetidor de textos, sin criterio personal" ⁽²⁰⁾* "Si el docente investiga, ganará en criterios, enseñará conceptos de una determinada manera, en forma distinta e incluso polémica con los textos corrientes al expresar su opinión, aunque ésta difiera de la de un autor de un libro
	de texto, reforzará en los estudiantes el concepto de que las verdades científicas son solamente provisionales, que hay que verlas con cierto escepticismo y no permitir así, que puedan servir de base a prejuicios que pudieran entorpecer la búsqueda de nuevas leyes y nuevas teorías" ⁽²⁰⁾. ¿Cuántas investigaciones sin sentido se publican a diario?. No puedo afirmar que todas las investigaciones realizadas con estas motivaciones sean inútiles o malas, pero sí creo que existe suficiente evidencia que muestra que una buena parte de ellas, al no estar motivadas por un claro deseo de aportar conocimientos, conducen a resultados o supuestos resultados de muy poca calidad y utilidad. Es importante recordar que este tipo de estudios necesariamente implican un enorme desperdicio de recursos humanos y económicos, y que casi siempre riñen con los principios éticos. ¿Será ético malgastar nuestros escasos recursos para gratificar el narcicismo de algunos que se dicen inves-tigadores, utilizar innecesaria y cruelmente animalesde experimentación o someter a pacientes a procedimientos no bien indicados para satisfacer una ambición publicitaria ⁽¹⁴⁾. Acerca de la Investigación La investigación descubre respuestas a los interrogantes, ya que ésta no es un mero registro de los fenómenos cotidianos y de la experiencia, sino que se ocupa de extraer de ellos conocimientos, descubriendo las relaciones existentes entre hechos aparentemente aislados y así construir genera-lizaciones teóricas que permitan predecir la repetición de los fenómenos y controlar, por lo menos en parte, las alteraciones que se producen en nuestro medio⁽¹²⁾, generando así bases y criterios para el desarrollo de la medicina preventiva. La investigación científica persigue varios objetivos⁽¹⁵⁾: Expandir el conocimiento: Esto lo logra por medio de la intervención del intelecto humano en el estudio y el análisis de los datos de observación; estableciendo relaciones causales entre las variables del fenómeno, al conocer mecanismos, formular teorías y establecer leyes. Combatir supersticiones y dogmas. Desarrollar disciplina en el modo de pensar: Mediante el análisis de los problemas científicos se aprende de manera disciplinada el manejo de los datos, el plantea-miento de las hipótesis, el juicio de los hallazgos y la elaboración de teorías. Preparar mejor para las funciones de docencia: Enseñando los resultados de sus experiencias, y mejorando su capa-citación para transmitir a los estudiantes la información que aparece en los libros de texto, motivando su análisis en forma crítica y si es necesario, opinar de manera diferente, refor-zando el concepto de que "las verdades científicas son solamente provisionales".

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	hipótesis, ser susceptible de ponerse a prueba, de contener toda la información y ser fecunda en nuevas ideas⁽²³⁾. Es un hecho que no se puede aprender la práctica de la medicina sin realizarla y no hay justificación para dejar a la experiencia personal y a la intuición, como las únicas vías para desarrollar la destreza en el diagnóstico, por lo que es de suma importancia llevar a cabo una instrucción formal que capacite al médico para solucionar problemas clínicos, mediante la enseñanza del Método Científico y el empleo de las características fundamentales del pensamiento científico: Objetividad, Sistematización y Racionalidad⁽²⁴⁾. BIBLIOGRAFÍA 1. Bonstetter, Ronald J., Briceño Valero Mauro y O'Callaghan James. ¿Qué es ciencia? http://www.geocities.cesteban_olivares/ material/CIENCIAYMETODOCIENTIFICO.doc ingreso31/07/2001 2. Polit D. y Hungler B. Investigación Científica en Ciencias de la Salud. 2 edición. Ed. Interamericana. México 1989 3. Mota Hernandez Felipe. La investigación clínica en la toma de decisiones médicas en: Fundamentos de la investigación clínica. 1 edición. Editorial Siglo XXI. México 1988 4. Hurst J. Willis. Medicina Interna 1 edición Editorial Medica Panamericana Buenos Aires 5. Viniegra Leonardo. Una nueva estrategia para la educación médica de postgrado. Parte III. Rev Inv Clin 42:321-335 1990 6. Pérez Tamayo Ruy. Serendipia. Ed Siglo XXI México 1980 7. Kauri Flores Gustavo. Función de la investigación científica y la formación de cuadros en el perfeccionamiento de la educación superior Rev.Cub.Adm.Salud 7:24-29 1981 8. Amador Manuel y col. El trabajo científico de los estudiantes: su papel en la formación de los profesionales de la salud. Educ.Med. Salud. vol:18 n4 344-358 1984 9. Fisher Waldo R. Medical Students Resarch: a Program of Self Education J.Med.Educ. 56:904-908 1981 10. Amador García Manuel. Formación de recursos humanos para la investigación. Rev.Cub.Adm.Salud 5:33-42. 1979 11. Pineda Elia y col. La enseñanza del método científico en la formación básica del profesional de salud. Ed Med Salud 21:3 1987 12. Pérez Muñoz A. El método científico y el razonamiento lógico en el diagnóstico clínico. Rev.IMMS (Méx) 21:179.1985 13. Barabtarlo Anita y Theesz Margarita. Propuesta metodológica para la formación de profesores-investigadores en América Latina. Ruptura con un modelo dependiente. Rev.Educ.Sup. 11:57-71 1982. 14. Bunge Mario. La ciencia su método y su filosofía. Ediciones siglo 20. 1971 Buenos Aires 15. Daín Alberto León. Aplicación del método científico en la práctica médica. Rev. Fac. Cienc. Méd. Córdoba. XXXIV: 143-148 Julio-Diciembre 1976. 16. Echave Llanos Julián. Carta a un joven docente. Rev.Fac.C.M. La Plata. 8(4):5 1985. 17. Navas José. ¿Por qué, para qué y cómo investigamos? http:// www.encolombia.com/medicina/gastroenterología/ gastro15400rincon.htm ingreso 25/08/2002 18. García Ramos J. Las metas de la ciencia en: García Ramos J., Pérez Tamayo R. y Viniegra L..Ciencia y Filosofía tres ensayos. 1 edición. Ed. Alhambra Mexicana México 1984 19. Alarcón Segovia Donato. El paciente como centro de la investigación clínica y el médico como investigador en: Fundamentos de la investigación clínica. 1edición. Editorial Siglo XXI. México 1988 20. Alarcón Segovia D. Concepto de investigación clínica. Rev Inv Cl. 38:327 1986
Servir a la sociedad: Dado que la ciencia y la tecnología producen cambios estructurales dentro del estrato social, incluyendo a los sistemas ecológicos, al sistema sanitario, los valores culturales, etc., su utilización dentro de la sociedad es insustituible. La insatisfacción del médico es uno de los pilares de donde nace la necesidad de realizar investigación, cuando su inconformidad con respecto a los conocimientos vigentes sobre los males que aquejan a sus pacientes y de los resultados diagnósticos o terapéuticos, logra motivarlo, tomando así la decisión de llevar los problemas de su paciente al laboratorio o reuniéndolos para valorarlos en conjunto, promoviendo así una investigación clínica ^{(16) (17)}. Al realizar un trabajo de investigación clínica o epidemiológica, el objetivo no debe ser exclusivamente la generación de conocimiento, sino su incorporación y aplicación a la práctica médica cotidiana. Al decir de Mario Bunge ⁽¹⁸⁾, quien no investiga, debe ser catalogado como "creyente", un sujeto que busca la paz y seguramente el confort, en la aquiescencia. Contra-riamente, es el investigador quien no encuentra la paz fuera del contexto de la investigación y de la discusión, viendo transcurrir su vida en un continuo conflicto consigo mismo, ya que su escepticismo y su exigencia en la búsqueda del conocimiento, le implica un continuo inventar, probar y criticar hipótesis. La imagen del investigador clínico, debe ser construida a partir del médico con actividad asistencial, en pos de modificar el concepto popular, que considera al investigador como sinónimo de científico de laboratorio, o tal vez, la de un sujeto que esté relacionado con alguna actividad por demás compleja, la cual solo es capaz de efectuarla un determinado grupo de personas con cualidades especiales ^{(10) (21)}. Con respecto a la creencia popular acerca del fenotipo del investigador, Jörg ⁽²²⁾ lo demistifica y sostiene que: "El médico dedicado a la práctica clínica en la Medicina Interna o alguna especialización, puede creer que la investigación biomédica es una flor exótica que crece por misteriosas manipulaciones, en refinados laboratorios a los cuales no es fácil acceder. Esta imagen no se ajusta a la realidad actual". El investigador clínico en su esencia fundamental es el médico que está en contacto con pacientes, con responsabilidad clínica directa pero paralelamente realiza docencia e investigación, que busca respuestas y no contento con las disponibles decide que el quiere personalmente aclararlas ⁽¹⁷⁾. Por lo tanto, el médico asistencial puede colaborar con el crecimiento del cuerpo de los conocimientos, ya que hay consenso internacional acerca de la necesidad que el médico general, o especializado, internista o cirujano, se dedique a la investigación, dado el aumento de las situaciones problemas que no pueden ser resueltas en el laboratorio y así lograr ubicarse en el centro mismo de la investigación científica mas genuina, si al llevarlas a su práctica clínica, reúna las características de originalidad, generación de

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21. González Richmond J.A. La investigación: clínica, de laboratorio,de hospital de campo? Todos somos investigadores. Rev. Inv. Cl. 38:345 1987 22. Jörg Miguel E.. Investigación pero no investigacionismo. CM Publicación Médica.4(4):113-115 1991	23. Muñoz Onofre. Curso de maestría y doctorado en Ciencias Médicas. Rev. Inv. Cl. 38:345 1986 24. Pérez Muñoz A. El método científico y el razonamiento lógico en el diagnóstico clínico. Rev.IMMS (Méx) 21:179.1985



Recibido en su forma original: 28 de octubre de 2004 En su forma corregida: 11 de diciembre de 2004 Aceptación Final: 03 de marzo de 2005 Dr. Mariano Grilli Sevicio de Ginecología del Hospital Interzonal General de Agudos, Mar del Plata (7600) Mar del Plata Prov. de Buenos Aires - Argentina Tel: (0223) 15 6819444 e-mail: grillimd@dr.com

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		Fe de errata: Debido a un error cometido en este artículo en la edición anterior, se envía la fe de errata del artículo completo.

			10 Años de experiencia de un programa de diálisis peritoneal crónica en Argentina

		Roberto J. Barone^1-2, Nélida S. Giménez¹, Mónica Santopietro², Liliana Ramirez¹, Drago Grbavac¹, Dora Amado¹, Mauricio Patín^1-2, María Alejandra Palliotti¹.

				¹Servicio de Terapia Renal Hurlingham SRL, ²Hospital Israelita

		OBJETIVOS Evaluar los resultados de 10 años de experiencia de un programa de diálisis peritoneal en los aspectos de supervivencia del paciente, método y catéter, morbilidad, adecuación y estado nutricional. MÉTODOS Se incluyeron 73 pacientes, tratados con diálisis peritoneal contínua ambulatoria (DPCA) y diálisis peritoneal automatizada (DPA) entre el 1ro. de Agosto de 1993 y el 31 de Julio de 2003. La población incluyó 39 mujeres y 34 hombres (edad: 22-81 años, media 48.76 ± 13.26 años). Durante los 3441.9 meses paciente de tratamiento (media 47.1 ± 31.8 meses), se analizaron factores de morbilidad (incidencia de peritonitis e infección del orificio de salida del catéter (IOS), hospitalizaciones), supervivencia del paciente, método y catéter (Kaplan- Meier ). Evaluamos retrospectivamente: KT/V de urea y aclaramiento de creatinina semanales, tasa de catabolismo proteico normalizado (TCPn ), albúmina sérica, índice de masa corporal (IMC), porcentaje de masa corporal magra (%MCM) y la relación masa corporal magra / peso (MCM/P). RESULTADOS La tasa de peritonitis en DPCA fue 0.42 y en DPA 0.33 por paciente año, la tasa de IOS: 0.29 y 0.33 por paciente año en DPCA y DPA respectivamente. Hospitalización: 0.6 días por paciente- año. Probabilidad de supervivencia del paciente: 98%, 88%, 73%, 57% y 57% a 1, 3, 5, 7 y 10 años respectivamente, supervivencia del método: 98%, 89%, 80%, 76% y 68% a 1, 3, 5, 7 y 10 años respec-tivamente y supervivencia del catéter: 93%, 82%, 75%, 55% y 55% a 1, 3, 5, 7 y 10 años respectivamente. Media de índices nutricionales: albúmina: 3.72 ± 0.28 gr. %; TCPn: 1.14 ± 0.28 gr./Kg; IMC: 24.73 ± 3.98; %MCM: 65.08 ± 11.64; MCM/P: 0.65 ± 0.11. La evaluación global subjetiva mostró 12.9% de desnutrición moderada.			CONCLUSIÓN Los resultados de nuestro estudio son satisfactorios y comparables con los obtenidos en otros centros con experiencias a largo plazo. Palabras clave: Supervivencia; salida del tratamiento; peritonitis; hospitalización; nutrición; adecuación. OBJECTIVE To evaluate the outcome of ten years experience of a peritoneal dialysis program in patient, technique and catheter survival, morbidity, adequacy and nutritional aspects. DESIGN Retrospective analysis of 73 patients under chronic peritoneal dialysis in past 10 years. METHOD This retrospective study includes 73 End Stage Renal Disease (ESRD) patients who were treated with continuous ambulatory peritoneal dialysis CAPD (Standard System and Twin Bag) and automated peritoneal dialysis (APD) between August 1, 1993, and July 31, 2003. The population included 39 female and 34 male patients (age: 22-81 years mean 48.76 ± 13.26 years). During 3441.9 months of treatment, mean 47.1 ± 31.8 months, we analyzed some morbidity factors (peritonitis and exit site infection incidences, hospitalizations) and patients, technique and catheter survival (Kaplan-Meier). We studied retrospectively: weekly KT/V urea, weekly creatinine clearance (CrC), normalized catabolic rate (nPCR), serum albumin, body mass index (BMI), lean body mass percent (%LBM) and lean body mass / weight (LBM/w).

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RESULTS The peritonitis rate was 0.42 in CAPD and 0.33 in APD per patient year, exit site infection rate: 0.29 and 0.33 per patient year in CAPD and APD respectively. Hospitalization: 0.6 days per patient-year. We observed a patient survival rate of 98%, 88%, 73%, 57% and 57% after 1, 3, 5, 7 and 10 years respectively, technique survival 98%, 89%, 80%, 76% and 68% after 1, 3, 5, 7 and 10 years respectively and catheter survival of 93 %, 82 %, 75%, 55% and 55% after 1, 3, 5, 7 and 10 years respectively. Mean nutritional indices: albumin: 3.72 ± 0.28 gr. %; nPCR: 1.14 ± 0.28 gr./Kg; BMI: 24.73 ± 3.98; %LBM: 65.08 ± 11.64; LBM/w: 0.65 ± 0.11. Subject global assesment showed 12.9% of the patients moderately malnourished. CONCLUSION The results of our study are satisfactory and comparable to those obtained at centers with long-term experience. En los últimos años, muchos trabajos han mostrado que la población en tratamiento sustitutivo de la función renal ha aumentado. La diálisis peritoneal crónica es una moda-lidad de tratamiento de reemplazo de la función renal que se ha desarrollado y crecido notablemente desde sus inicios. Sin embargo, la prevalencia de pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis peritoneal en los países iniciadores de la misma disminuyó últimamente a pesar de la mejoría en el conocimiento de la terapia, de la conectología, adecuación y reducción de la morbimortalidad⁽¹⁾. A diferencia de países de América central y del noroeste de Sudamérica, en Argentina la diálisis peritoneal crónica es menos usada y existe escasa información acerca de los resultados del tratamiento ^(2,3,4,5). Registros de 1997 mostraron una prevalencia del 5.5% de los pacientes en diálisis peritoneal ⁽²⁾. Una de las principales causas de esta prevalencia, se halla relacionada al elevado costo del material descartable que representa cerca del 80% del reembolzo. No obstante recientemente la diálisis peritoneal ha tenido mayor difusión entre los pacientes y mayor cantidad de programas de diálisis peritoneal se han iniciado en nuestro país. La población en terapia sustitutiva es ya superior a 15000 pacientes y la penetración de diálisis peritoneal del 6%⁽³⁾. En Agosto de 1993 iniciamos un nuevo programa de diálisis peritoneal crónica y luego de diez años de segui-miento, mostramos nuestra experiencia especialmente en los aspectos de supervivencia, adecuación, salida del tratamiento, nutricionales y complicaciones infecciosas.	MATERIAL Y MÉTODOS Este estudio retrospectivo, incluyó 73 pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) de etiología variada tratados con diálisis peritoneal crónica por al menos tres meses entre el 1ro. de Agosto de 1993 y el 31 de Julio de 2003. Durante el tiempo de seguimiento, se utilizaron las modalidades de diálisis peritoneal contínua ambulatoria (DPCA) con sistemas de espiga y en "Y" de doble bolsa y diálisis peritoneal automatizada (DPA). Los análisis bioquímicos fueron realizados por métodos convencionales estandarizados. Los estudios de adecuación se realizaron cada 3 a 6 meses, fueron calculados; KT/V de urea y aclaramiento de creatinina semanales para 1.73 m² de superficie corporal. El volumen de distribución de urea (V) fue calculado por la fórmula de Watson⁽⁶⁾. El área de superficie corporal se calculó según la fórmula de Du Bois y Du Bois ⁽⁷⁾. La caracterización del transporte peritoneal se realizó entre los 45 y 60 días del inicio de la diálisis peritoneal a través del test de equilibrio peritoneal (TEP) según Twardowski y colaboradores ⁽⁸⁾. El estado nutricional se midió a través de la evaluación global subjetiva, albúmina sérica (rango normal: 3.2-5.5 g %), índice de masa corporal (IMC), porcentaje de masa corporal magra medido a través de la cinética de la creatinina y tasa de catabolismo proteico normalizado (TCPn). La evaluación subjetiva global fue medida teniendo en consideración; la historia clínica (cambios de peso, ingesta alimentaria, síntomas gastrointestinales), exámen físico (grasa subcutánea, pérdida de masa muscular, edema) ⁽⁹⁾. Los pacientes fueron clasificados en tres categorías de acuerdo con el estado nutricional: A) bien nutridos, B) moderadamente desnutridos y C) severamente desnutridos. El índice de masa corporal (IMC) fue calculado según la fórmula [Peso(kg) / talla (m²)]. La masa corporal magra se calculó por la cinética de la creatinina, midiendo la producción de creatinina de cada paciente desde la excreción y degradación metabólica ⁽¹⁰⁾. También se evaluó la masa corporal magra normalizada para el peso corporal(MCM/P). La tasa de catabolismo proteico fue estimada por la fórmula de Randerson y normalizada para el peso corporal(TCPN= 0.58TCP/V) ⁽¹¹⁾. Se consideraron como índices de morbilidad: la frecuencia de peritonitis, infecciones del orificio de salida del catéter y las hospitalizaciones. Se definió peritonitis ante la presencia de líquido peritoneal turbio con un recuento de leucocitos mayor a 100/ mm³ y más del 50% de polimorfonucleares como ha sido descripto⁽¹²⁾. Se diagnosticó infección del orificio de salida del catéter y/o infección del túnel subcutáneo cuando se observó secreción purulenta con o sin eritema, con o sin dolor y con o sin tumefacción.

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En nuestro programa de diálisis peritoneal el entrenamiento de los pacientes se realiza ambulatoriamente. La hospi-talización para la colocación del primer catéter peritoneal no fue considerada en la evaluación de morbilidad.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Los datos son expresados como medias y desvío standard. Para el cálculo de supervivencia de los pacientes, de la técnica y de los catéteres se utilizó el método de estimación del producto límite de Kaplan-Meier. En relación a la sobrevida actuarial acumulativa de los pacientes, solo la muerte fue considerada como punto final durante la terapia con diálisis peritoneal o dentro de los 90 días después de suspender el tratamiento; en la evaluación de la sobrevida de la técnica, se consideró como punto final a la transferencia del paciente a hemodiálisis o muerte relacionada con esta terapia sustitutiva; en ambos cálculos de supervivencia el transplante renal, la pérdida de seguimiento y la recuperación parcial de la función renal no fueron consideradas. Para el cálculo de la sobrevida del catéter la extracción fue tomada como punto final.

El método de Kaplan Meier, también fue usado para el análisis de los pacientes quienes se hallaron libres del primer episodio de peritonitis al primer año del tratamiento.

RESULTADOS

La población incluyó 73 pacientes, 34 hombres y 39 mujeres, el rango de edad al inicio del tratamiento fue entre 22 y 81 años de edad, media 48.76 ± 13.52 años. Al inicio, 52 pacientes (71.28%) habían sido tratados previamente con hemodiálisis al menos durante tres meses (3 - 216 meses), media 44.41 ± 42.32 meses, 21 pacientes (28.76%) hemodializaron menos de tres meses o nunca, además, 45 pacientes (61.64%) se hallaban anúricos al inicio del tratamiento.

Durante el estudio, el tiempo de tratamiento fue 3441.9 meses paciente, media 47.1 ± 31.8 meses, rango 3.2-120 meses. El tiempo de tratamiento en DPCA fue 2567.9 meses paciente, media 30 ± 22.95 meses y en DPA 874 meses paciente, media 35 ± 17.78 meses. Veinticuatro mujeres y 18 hombres estuvieron en DPCA solamente, 16 mujeres y 13 hombres recibieron ambos tratamientos DPCA y DPA sucesivamente y 2 hombres estuvieron solo en DPA. Ocho pacientes habían sido transplantados previamente.

Fueron tratados siete pacientes diabéticos tipo I y dos tipo II.

La etiología de la insuficiencia renal crónica fue variada.Las características de los pacientes son mostradas en la Tabla 1.

Durante el estudio, 41 pacientes (56.16 %) salieron del programa, 6 pacientes (8.22%) fueron transplantados,

4 pacientes (5.48%) por pérdida de seguimiento, 2 pacientes (2.74 %) por recuperación parcial de la función renal, 19 fallecieron (26.02%) y 10 pacientes (13.69 %) fueron transferidos a hemo-diálisis).

Las causa de transferencia definitiva de los pa-cientes a hemodiálisis fueron: 2 debido a peritonitis a Pseudomona aeruginosa, 2 por peritonitis fúngica, 1 por falla de ultrafiltración, 1 por peritonitis refractaria, 1 por elección personal, 1 por causas sociales, 1 por dislipidemia severa, 1 por peritonitis plástica. Las causas de muerte se muestran en la Tabla 2.

Tabla 1

Características de los pacientes. Etiología de la IRCT

Tabla 2

Causas de muerte

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Fig. 1

Supervivencia de los pacientes

Fig. 4

Frecuencia de peritonitis

Fig. 5

Probabilidad de supervivencia libre del primer episodio de peritonitis a los 12 meses

Supervivencia del método

Fig. 2

SOBREVIDA ACUMULATIVA

La sobrevida actuarial acumulativa de los pacientes fue 98%, 88%, 73%, 57% y 57% a 1, 3, 5, 7 y 10 años respec-tivamente (figura 1), la sobrevida del método fue 98%, 89%, 80%, 76% y 68% a 1, 3, 5, 7 y 10 años respecti-vamente (figura 2). Presentaron falla del método 10 pacientes, 8 de ellos fueron transferidos a hemodiálisis y dos fallecieron, uno de muerte súbita y el otro de infarto agudo de miocardio, ambos en el curso favorable y no séptico de peritonitis fúngica y de peritonitis con cultivo negativo respectivamente.

CATÉTERES

Se colocaron 91 catéteres en los 73 pacientes durante el tiempo de tratamiento (1.25 catéter / paciente),todos colocados por vía quirúrgica (82 de ellos por el mismo cirujano), 34 Tenckhöff rectos (30 de doble manguito, 4

Fig. 3

Supervivencia de los catéteres

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Tabla 3

Causas de extracción de catéter

Tabla 4

Organismos causantes de peritonitis

de un manguito), 56 catéteres "swan neck" de doble manguito y un Missouri.

Veintiun catéteres fueron removidos, las causas de las extracciones son presentadas en la Tabla 3. El tiempo medio de permanencia de cada catéter fue 37.5 ± 26.7 meses. La sobrevida acumulativa de los catéteres fue 93%, 82%, 75%, 55% y 55% a 1, 3, 5, 7 y 10 años respec-tivamente (figura 3).

MORBILIDAD

Se registraron 113 episodios de peritonitis en 44 de los 73 pacientes (60.2% de todos los pacientes) durante el período de estudio. La tasa de peritonitis global acumulada desde el inicio del programa fue 0.39 por paciente año, siendo de 0.41 por paciente año en DPCA y 0.29 por paciente año en DPA. En el décimo año del programa, la tasa fue de 0.09 por paciente año (cada 86.07 meses paciente) para DPCA y 0.06 (cada 199.7 meses paciente) para DPA (figura 4). La probabilidad de permanencia libre del primer episodio de peritonitis al primer año fue 76% (figura 5). Veintinueve pacientes no tuvieron peritonitis, nueve pacientes (12%) tuvieron 4 o más episodios de peritonitis. Los organismos causantes de las peritonitis se observan en la Tabla 4. No se registraron episodios de peritonitis recurrentes.

En 43 pacientes (58.9%), se registraron 68 episodios de infección del orificio de salida del catéter, la tasa de infección fue 0.29 por paciente año en DPCA y 0.25 en DPA.

Durante el estudio se registraron 84 hospitalizaciones en 47 de los 73 pacientes (64.3%). De las admisiones, el 23.6% estuvieron ligadas a complicaciones de los

catéteres, el 17.85% por peritonitis, el 11.9% por otras infecciones, 2.38% de causa traumatológica, el 10.9% por enfermedad cardiovascular, el 8.4% por paratiroidectomía, el 2.38% debido a trastornos neurológicos, de causa vascular periferica 3.57% y misceláneas el 17.85%.

La tasa de hospitalización fue 0.6 días por paciente año.

ADECUACIÓN Y NUTRICIÓN

Los valores promedio de nitrógeno ureico en sangre en DPCA y DPA fueron 61.5 ± 14.84 mg% y 59.57 ± 16.72 mg% respectivamente, la creatinina sérica: 9.76 ± 2.92 mg% y 11.16±2.29 mg% en DPCA y DPA respec-tivamente. Los siguientes datos de adecuación y nutrición representan los parámetros promedio de 296 exámenes realizados en 54 de los 73 pacientes (3.8 ± 2.39 por paciente) durante el tiempo de tratamiento en diálisis peritoneal. Se observó un promedio de KT/V de urea semanal de 2.42 ± 0.6 en DPCA y 2.25 ± 0.29 en DPA, los valores promedio del aclaramiento de creatinina semanal fueron 74.4 ± 25.08 en DPCA y 58.3 ± 10.2 en DPA. El área de superficie corporal en hombres y mujeres fue de 1.85 ± 0.14 m² y 1.62 ± 0.16 m² respectivamente, los valores de volúmen de distribución de urea fueron 40.4 ± 4.22 L y 29.54 ± 3.31 L en hombres y mujeres respectivamente. El promedio del volúmen de líquido peritoneal infundido fue 9 ± 1.49 (L/día) y 7.55 ± 0.84 (L/día) para hombres y mujeres respectiva-mente en DPCA y 11.38 ± 1.03 (L/día) y 10.06 ± 1.17 (L/día) en DPA para hombres y mujeres respectivamente.

Se registraron los siguientes índices nutricionales prome-dio; albúmina: 3.72 ± 0.28 gr.%; TCPn: 1.14 ± 0.28 gr./Kg; IMC: 24.73± 3.98; %MCM: 65.08 ± 11.64; MCM/P:



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0.65± 0.11. La evaluación global subjetiva mostró 12.9% de desnutrición moderada. DISCUSION A pesar de que la diálisis peritoneal contínua ambulatoria comenzó en Argentina en 1978, existe escasa información acerca de los datos y resultados de la diálisis peritoneal crónica, dentro y fuera de nuestro país ^{(2, 3, 4, 5)}. En éste trabajo, mostramos los resultados de nuestros diez años de experiencia en los aspectos mas relevantes del funcionamiento de un programa de diálisis peritoneal. La supervivencia de los pacientes en terapias de reemplazo renal, se halla ligada entre otras a la edad, condiciones comórbidas, diabetes, desnutrición y adecuación en diálisis^{(13, 14, 15)}. En nuestra experiencia, probablemente el promedio de edad y el bajo número de diabéticos influenció positivamente en los resultados observados en relación a otras experiencias de tratamiento a largo plazo ⁽¹³⁾, sin embargo el porcentaje de muertes relacionadas con enfer-medad cardiovascular o muerte súbita es similar a otros estudios descriptivos de mortalidad en diálisis peritoneal y en insuficiencia renal^{(16, 17, 18, 19)}. La supervivencia del método, también fue satisfacoria respecto de otros estudios y comparable con niveles de supervivencia en hemodiálisis^{(14, 20, 21, 22, 23)}. Se ha observado, que el 28% de las causas de salida del tratamiento se relacionan con complicaciones de los catéteres y especialmente infecciosas^{(24, 25)}. En nuestra experiencia, el 57% de las extracciones de catéteres fueron por complicaciones infecciosas, no obstante, la supervi-vencia de los catéteres fue similar a otras series⁽²⁴⁾, además, no hemos encontrado diferencias significativas en la supervivencia entre los catéteres de Tenckhöff y del tipo "cuello de cisne", sin embargo, como Lye y col., las infecciones en el orificio de salida fueron mas frecuentes en los catéteres de Tenckhöff ^{(24, 25)}. Durante la evolución de nuestro programa observamos una disminución en la frecuencia de complicaciones in-fecciosas. En los primeros tres años, hallándose los pacientes con sistema de espiga, de desconección en "Y" y progresivamente con bolsas gemelas la tasa de peritonitis fue 0.61 por paciente año ⁽²⁶⁾. En los últimos años del programa, usando el sistema de bolsas gemelas y diálisis peritoneal automatizada, la frecuencia de peritonitis disminuyó como en centros de larga experiencia ^{(27, 28, 29)}. Un elevado porcentaje de curación se registró en los episodios de peritonitis a gérmenes Gram positivos usando un protocolo de tratamiento con vancomicina inicialmente intraperitoneal y luego intravenosa ⁽³⁰⁾. La distribución global de los gérmenes fue consistente con otras series publicadas ⁽³¹⁾.	También observamos durante el período de estudio, una menor frecuencia de infecciones del orificio de salida del catéter respecto a los inicios del programa ⁽²⁶⁾, proba-blemente, ejerció influencia de manera similar a otras experiencias la aplicación de mupirocina al 2% en la curación del orificio de salida ^{(32, 33)}. La tasa de hospitalización de nuestros pacientes es acep-table respecto de otros reportes ^{(34, 35)}, pero es necesario destacar que solamente el 20% de los episodios de peritoni-tis fueron hospitalizados. En términos generales, los pacientes son hospitalizados cuando presentan severo dolor abdominal, trastornos hemodinámicos, sospecha de sepsis o cuando se sienten incapaces de realizar el tratamiento por propia cuenta. La evaluación del Kt/V urea y el aclaramiento de creatinina semanales son reconocidos como indicadores de adecuación en diálisis peritoneal. Actualmente, los objetivos de adecuación recomendados muestran una mejoría de la supervivencia y menor morbilidad ⁽³⁶⁾. En nuestros pacientes se registraron niveles aceptables de los índices de adecuación. La evaluación global subjetiva fue realizada en los primeros meses de los seis últimos años del estudio, las últimas observaciones, mostraron 12,9% de los pacientes con algún grado de desnutrición y especialmente en aquellos con ausencia de función renal residual en relación con estudios previos ^{(37, 38)}. El índice de masa corporal y el valor de albúmina sérica se hallaron dentro de los rangos normales. El requerimiento calórico proteico normalizado fue acorde con las normas DOQI⁽³⁹⁾. El porcentaje de masa corporal magra, se correlaciona con la ingesta proteica y podría ser un indicador confiable del estado nutricional ^{(10, 40, 41)}, en nuestros pacientes los valores promedio fueron aceptables ⁽³⁴⁾. La relación masa corporal magra/ peso peso (MCM/P) fue normal, en 12 de 207 exámenes (5.8%) se observaron valores por encima de 0.9, probablemente ligados como fue descripto, a excesiva recolección de orina y o líquido de diálisis ^{(42, 43)}. En conclusión, los resultados de nuestro estudio son satisfactorios y comparables con los obtenidos en centros de experiencia a largo plazo. En éste estudio examinamos los principales parámetros que en términos generales determinan la eficiencia del método y la expectativa de vida en diálisis peritoneal. La prevención y el control de las infecciones, la ade-cuación, el estado nutricional y el equilibrio entre los objetivos y la calidad de vida, contribuyen en el resultado final de un programa de diálisis peritoneal.


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BIBLIOGRAFIA 1. Blake PG, Finkelstein FO. Why is the proportion of patients doing peritoneal dialysis declining in North America. Perit Dial Int 2001; 21:107-14. 2. Fernández-Cean J, González-Martínez F, Schwedt E, Mazzuchi N, on behalf of the Latin American Registry of Dialysis and Renal Transplantation. Renal replacement therapy in Latin America. Kidney Int 57(Suppl.74): S55-S59, 2000. 3. Locatelli AJ. 22 años de diálisis peritoneal crónica en Argentina. Rev. Nefrol. Dial y Transpl 2001; 53: 13-16. 4. Lobo J, Barone R, Moretta G, San Martín C, Celia E, Martín C, Vallvé C, Grbavac D, Alvarez Quiroga M, Bravo M, Bonzano C, Marcos G, Locatelli A. Supervivencia en d.p.- Estudio multicéntrico.(Abstract) XIII Congreso Argentino de Nefrologia. 5. Lobo J, Barone R, Moretta G, San Martín C, Celia E, Martín C,Vallvé C, Grbavac D, Alvarez Quiroga M, Bravo M, Bonzano C, Marcos G, Locatelli A. Registro de datos. Estudio multicéntrico en dp. .(Abstract) XIII Congreso Argentino de Nefrologia. 6. Watson PE, Watson ID, Batt RD. Total body water volumes for adult males and females estimated from simple anthropometric measurements. Am J Clin Nutr 1980; 33: 27-39. 7. Du Bois D, Du Bois EF. A Formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Arch Intern Med 1916; 17: 863-71. 8. Twardowski ZJ, Nolph KD, Khana R, Prowant BF, Ryan LP, Moore HL, Nielsen MP. Peritoneal Equilibrium Test. Perit Dial Int 1987; 7/3:138-47. 9. Enia G, Sicuso C, Alati G, Zoccalli C. Subjective global assess ment of nutrition in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 1094-98. 10. Keshaviah PR, Nolph KD, Moore HL, Prowant B, Emerson PF, Meyer M, et al. Lean body mass estimation by creatinine kinet ics. J Am Soc Nephrol 1994; 4:1475-85. 11. Keshaviah PR, Nolph KD. Protein catabolic rate calculations in CAPD patients. ASAIO J.1991 37: M 400. 12. Barone RJ, Alvarez Quiroga M, Ferraro J, Locatelli A, De Benedetti L. Exit Site Infection and Peritonitis. In Current Con cepts in Peritoneal Dialysis. K. Ota et al. Editors. 1992. Elsevier Science Publishers.p. 413-18. 13. Thodis E, Passadakis P, Vargemezis V, Oreopoulos D. Peritoneal dialysis: Better than, equal to, or worse than hemodialysis?. Data worth knowing before choosing a dialysis modality. Perit.Dial. Int 2001; 21:25-35. 14. Maiorca R, Vonesh E, Cavalli PL, De Vecchi A, Giangrande A, La Greca G, et al. A multi-center, selection adjusted comparison of patient and technique survivals on CAPD and hemodialysis. Perit.Dial. Int 1991; 11:118-127. 15. Serkes KD, Blagg CR, Nolph KD, Vonesh E, Shapiro F. Com parison of patients and techniques in CAPD and hemodialysis: A multi-center study. Perit.Dial. Int 1990; 10: 15-19. 16. Foley RN, Parfrey PS, Samak MJ. Clinical epidemiology of car diovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 32: S112-S119, 1998 (Suppl 3). 17. Canadian Organ Replacement Registry, 1993 Annual Report. Canadian Institute for Health Information, Don Mills, ON, 1995. 18. Davies SJ, Phillips L, Griffiths AM, Russel LH, Naish PF, Russell GI. What really happens to people on long term peritoneal dialysis?. Kidney Int 1998; 54: 2207-17. 19. Cueto-Manzano AM, Quintana- Piña E, Correa Rotter E. Long Term CAPD survival and analysis of mortality risk factor: 12- years experience of a single mexican center. Perit.Dial. Int 2001; 21: 148-53. 20. Woodrow G, Turney JH, Brownjohn AM, Technique failure in peritoneal dialysis and its impact on patient survival. Perit.Dial. Int 1997;17: 360-4.
	21. Bistrup C, Holm-Nielsen A, Pedersen RS. Technique survival and complication rates in a newly started CAPD center ( five years of experience). Perit.Dial. Int 1996; 1:90-1. 22. Gokal R, Alexander S, Ash S, Chen TW, Danielson A, Holmes C, Joffe P, Moncrief J, Nichols K, Piraino B, Prowant B, Slingeneyer A, Stegmayr B, Twardowski Z, Vas S: Peritoneal catheters and exit site practices toward optimum peritoneal acces: 1998 update. Perit.Dial. Int 1998;18: 11- 33. 23. Gokal R. CAPD overview. Perit. Dial. Int 1996; 16 (Suppl 1): S13-S18. 24. Barone RJ, Patin M, Amado D, Gimenez N, Santopietro M, Ramirez L, et al. Tenckhöff or Swan Neck? Comparative analysis. (Abstract). Perit.Dial. Int 2001; 21: (Suppl 1) S5. 25. Lye WC, Kour NW, van der Straaten JC, Leong SO, Lee EJC: A prospective randomized comparison of the swan neck , coiled and straight Tenckhöff catheters in patients on CAPD. Perit. Dial. Int 1996; 16 (Suppl 1): S333-S35. 26. Barone RJ, Amado D, Gimenez N, Santopietro M, Patin M. Thirty-six months' experience of a new chronic peritoneal dialysis program in Argentina. (Abstract). Perit.Dial. Int 1997; 17: (Suppl 1) S56. 27. Holley JL, Bernardini J, Piraino B. Continuous cycling perito neal dialysis is associated with lower rates of catheter infection than continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 1990; 16: 133-6. 28.Rodríguez-Carmona A, Pérez-Fontán M, García Falcón Fernández Rivera C, Valdés F. A comparative analysis on the incidence of peritonitis and exit-site infection in CAPD, and automated peritoneal dialysis. Perit.Dial. Int 1999; 19: 253-58. 29. Yishak A, Bernardini J, Fried L, Piraino B. The outcome of peri tonitis in patients on automated peritoneal dialysis. In: Khanna R, Nolph KD, Prowant BF, Twardowski ZJ, Oreopoulos DG, eds. Advances in peritoneal dialysis. Toronto: Peritoneal Dialysis Publications, 205-209. 30. Barone RJ, Amado D, Gimenez NS, Santopietro M, Ramirez L, Patin M, Romero P, Canale R, Panese S. Gram-positive perito nitis. Protocol treatment of high efficiency. (Abstract). Perit.Dial. Int 2001; 21:(Suppl 1)S39. 31. Vas SI. Peritonitis. In: Nolph KD (eds), Peritoneal Dialysis. Kluwer Academic Publishers. 32. Thodis E, Bhaskaran S, Pasadakis P, Bargman JM, Vas SI, Oreopoulos DG. Decrease in Staphylococcus Aureus exit site infections and peritonitis in CAPD patients by local application of mupirocin ointment at the catheter exit site. Perit.Dial. Int 1998; 18: 261-70. 33. Casey M,Taylor J, Clinard P, Graham A, Mauck V, Spainhour L, Brown P, Burkart J. Application of mupirocin cream at the catheter exit site reduces exit-site infections and peritonitis in peritoneal dialysis patients. Perit.Dial. Int 2000; 20:566-68. 34. Fried L, Abidi S, Bernardini J, Johnston JR, Piraino B. Hospitalization in peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis 1999; 33: 927-33. 35. United States Renal Data System: USRDS 1998 Annual Data Report. Hospitalization. Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl 1): S109-17. 36. Churchill DN, Taylor DW, Keshaviah PR, and the CANUSA Peritoneal Dialysis Study Group. Adequacy of dialysis and nu trition in continuos peritoneal dialysis: Association with clinical outcomes. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 198-207. 37. Davies SJ, Phillips L, Griffiths AM, Naish PF,Russell GI. Analysis of the effects of increasing delivered dialysis treatment to malnourished peritoneal dialysis patients. Kidney Int 2000; 57: 1743-54. 38. Canale R, Barone R, Amado D, Gimenez NS, Santopietro M, Ramirez L, Palliotti A, Romero P. Adequacy and nutrition in absence of residual renal function in peritoneal dialysis. In:

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Khanna R, Nolph KD, Prowant BF, Twardowski ZJ, Oreopoulos DG, eds. Advances in peritoneal dialysis. Toronto: Peritoneal Dialysis Publications, 2001; 17:205-09. 39. National Kidney Fundation Dialysis Outcome Quality Initiative. Clinical practice guidelines for peritoneal dialysis adequacy. Am J Kidney Dis 1997; 30 (Suppl 2): S67-136. 40. Lo WK, Prowant B, Moore H et al. Comparison of different measurements of lean body mass in normal individuals and in chronic peritoneal dialysis patiens. Am J kidney Dis 1994; 23:74-85. 41. Bathla B, Moore H, Emerson PF, Keshaviah PR, Prowant B, Nolph KD et al. Lean body mass estimation by creatinine kinetics, bioimpedance, and dual energy x ray absorptiometry in patients on continuos ambulatory peritoneal dialysis. ASAIO J 1995; 41:M442-6.	42. Tzamaloukas AH, Murata GH. Lean body mass calculation by creatinine kinetics in CAPD is it only a measure of somatic nutrition?. Perit Dial Int 2000; 20: 351-52. 43. Tzamaloukas AH, Pharmacokinetic analysis of creatinine generation discrepancy as an index of noncompliance in CAPD. In: Khanna R, Nolph KD, Prowant BF, Twardowski ZJ, Oreopoulos DG, eds. Advances in peritoneal dialysis. Toronto: Peritoneal Dialysis Publications, 1996; 12:61-5.



Recibido en forma original: 06 de diciembre de 2004 En su forma corregida: 15 de diciembre de 2004 Aceptación final: 24 de febrero de 2005 Dr. Roberto Barone Servico de Terapia Renal Hurlinghan SRL Hospital Israelita Avda. Roca 732 - Hurlinghan (1686) Provincia de Buenos Aires - Argentina Tel: (54-11) 4662-6600

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		Drogas Acuaréticas

Armando Luis Negri

	Cátedra de Fisiología y Biofísica de la Escuela de Medicina de la Universidad del Salvador. Ex Director del Consejo de Drogas y Riñón de la ANBA. Buenos Aires, Argentina

ABSTRACT Dilutional hyponatremia is the most common electrolyte disorder seen in hospitalized patients suffering from congestive heart failure (CHF) as well as other conditions as liver cirrhosis and renal pathologies, and this condition increases several fold the mortality rates of these patients. Drugs with the capacity for blocking vasopressinV2 receptor or that inhibits the action of this hormone on the collecting tubule can water reabsortion in this tubular segment that is why they are generically called acuaretic drugs. These drugs would be useful in the treatment of dilutional hyponatremia secondary to CHF, liver cirrhosis and nephritic syndrome. Up to the present moment several non-peptidic inhibitors of the V2 receptor orally active have been developed as well as dual inhibitors of the V2/V1a receptor as Tolvaptan and Conivaptan respectively. Both drugs have shown to increase urinary volume and decrease urine osmolality, correcting hyponatremia in patients with CHF or liver cirrhosis. Recently new tricyclic benzodiazepines (oxazinobenzazepines) have been developed as potent and selective non-peptidic anatagonists of the V2 receptor, orally active in animals. Increased levels of cAMP has been found in polycystic kidneys and this could be related to increased cystogenesis. As Vasopressin is the mayor adenylyl cyclase agonist in the collecting duct principal cells via V2 receptor, acuaretic drugs could be used in the future to prevent cystogenesis progression in human polycystic kidney disease. RESUMEN La hiponatremia dilucional es el más común trastorno hidroelectrolítico que se ve en pacientes hospitalizados que sufren de insuficiencia cardíaca (ICC) así como cirrosis hepática y distintas patologías renales, y esta condición incrementa varias veces la mortalidad de esos pacientes. Las drogas con capacidad de bloquear el receptor V2 de la vasopresina o que inhiben la acción de esta hormona sobre el túbulo colector evitan la reabsorción de agua por este segmento tubular por lo que se las ha denominado genéricamente drogas acuaréticas. Estas drogas serían efectivas en el tratamiento de la hiponatremia dilucional secundaria a la ICC, la cirrosis hepática y el		síndrome nefrótico. Se han desarrollado hasta el presente varios agentes no peptídicos inhibidores del receptor V2 activos por vía oral e inhibidores duales de los receptores V2/V1a como el Tolvaptan y el Conivaptan. Ambas drogas han mostrado incrementar el volumen minuto y disminuir la osmolaridad urinarias, corrigiendo la hiponatremia plasmática en pacientes con insuficiencia cardíaca o cirrosis hepática. Recientemente se desarrollaron nuevas benzodiazepinas tricíclicas (oxazinobenzazepinas) como potentes y selectivos anatagonístas nopeptídicos del receptor V2, activos por vía oral en animales. Se ha encontrado que los niveles de AMPc están incrementadas en los riñones poliquísticos y ello podría incrementar la cistogénesis. Ya que la Vasopresina es el principal agonista de lar adenilato ciclasa en las células principales del túbulo colector a través del receptor V2, las drogas acuaréticas podrían ser utilizadas en el futuro como drogas capaces de evitar la progresión de la cistogénesis en la poliquistosis renal humana. Palabras claves: drogas acuaréticas - vasopresina - receptor V2 - tolvaptan - conivaptan - riñón poliquístico. INTRODUCCIÓN La hiponatremia dilucional es el trastorno hidroelec-trolítico más común que se ve en pacientes hospitalizados que sufren de ICC así como otras condiciones como la cirrosis hepática y distintas patologías renales, y esta condición incrementa la mortalidad hasta 60 veces ⁽¹⁾. Los pacientes con ICC presentan niveles de arginina vaso-presina (AVP) que son el doble de los observados en sujetos normales y que son en parte responsables de la vaso-constricción sistémica y la hiponatremia dilucional observada en estos pacientes. Es por ello que ha habido gran interés en el desarrollo de antagonistas de los receptores de la AVP. Los antagonistas del receptor V1a serían potencialmente útiles en la progresión de la ICC y la hipertensión arterial mientras que los antagonistas del receptor V2 serían efectivos en el tratamiento de la hiponatremia dilucional secundaria a la ICC, la cirrosis hepática y el síndrome nefrótico. Las drogas con capacidad de bloquear el receptor V2 de la vasopresina o que inhiben la acción de esta hormona sobre el túbulo colector evitan

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	baroreceptor y la angiotensina II. Defectos mayores en el mecanismo de conservación renal del agua (ej. Diabetes insípida o ausencia de ADH) generalmente no resulta en una hipernatremia significativa, si el mecanismo de la sed esta intacto y la persona tiene la posibilidad de ingerir agua. Mecanismo renal de conservación y excreción de agua Los factores que afectan la reabsorción de agua libre de solutos (Tc_H20) y del clearance de agua libre (C_H20) están relacionados pero no son idénticos. Los cuatro determinantes del Tc_H20son: 1. Una arquitectura renal normal. La mayor parte de la abstracción renal de agua ocurre en la rama delgada de Henle. Las enfermedades que provocan disrupción de la arquitectura de la medular externa e interna (como la anemia de Células falciformes) se asocian a defectos de la capacidad de concentración. 2. Una función intacta de la rama ascendente gruesa de Henle (MTAL). El MTAL es de fundamental importancia para proveer el gradiente osmótico para el Tc_H20. Su función principal es generar el intersticio medular hipertónico. Los potentes diuréticos de asa que inhiben el transporte en el MTAL provocan una virtual abolición del Tc_H20. En contraste los diuréticos que actúan a nivel del túbulo contorneado distal como las tiazidas tienen poco efecto sobre el Tc_H20. 3. Efecto normal de la vasopresina. Concentraciones adecuada de vasopresina y una respuesta normal del túbulo colector a la misma son esenciales para un máximo Tc_H20. El sitio primario e la vasopresina a nivel renal es el túbulo colector donde actuando sobre su receptor V2 basolateral aumenta la permeabilidad al agua de todo el túbulo colector. La vasopresina no afecta la permeabilidad al agua del túbulo contorneado distal. 4. Una provisión normal de urea y adecuada de cloruro de sodio al riñón como substratos para el MTAL. La habilidad para alcanzar una máxima concentración urinaria esta impedida cuando se reduce la ingesta de proteínas o si hay un impedimento en la génesis de urea. La presencia de urea es importante en la operación del multiplicador en contracorriente de la medular interna (rama delgada ascendente de Henle). En contraste con la limitada capacidad del riñón para reabsorber agua libre de solutos, como máximo alrededor de 0,8 ml/mosm del soluto obligatorio excretado por la orina, la capacidad del riñón para excretar una carga de agua es bastante grande. Una persona normal tiene una carga osmolar diaria obligatoria de 700 mosm y puede reducir la osmolaridad urinaria a 50 mosm/kg de agua. Bajo estas circunstancias una persona normal puede excretar alrededor de 14 l de agua por día o alrededor de 20 ml/mosm del soluto obligatorio excretado por la orina. Por lo tanto las personas con riñones normales tienen una gran capacidad de defenderse de la hiponatremia dilucional.
la reabsorción de agua por este segmento tubular por lo que se las ha denominado genéricamente drogas acua-réticas. Previo a referirnos a las distintas drogas acuaréticas en desarrollo haremos una previa revisión fisiológica de la regulación del balance hídrico. REGULACIÓN DEL BALANCE DE AGUA El factor primario en el control fisiológico de la excreción de agua es la concentración plasmática de hormona antidiurética (ADH) o AVP, la que esta determinada principalmente por la liberación de esta hormona por la neurohipófisis. La defensa primaria contra la hiponatremia es la capacidad de excretar agua libre de solutos por parte del riñón. Por lo tanto, la hiponatremia usualmente refleja un defecto en el clearance de agua libre (C_H2O). Hormona antidiurética (ADH) La ADH o arginina vasopresina (AVP) es un potente hormona neurohipofisaria con capacidad antidiurética, vasoconstrictora que juega un papel esencial en la regulación de la reabsorción de agua libre a nivel del túbulo colector renal, así como en la regulación del volumen sanguíneo y la presión arterial. Tiene también acciones especiales como la regulación de la proliferación celular, la contracción celular y la secreción de adenocorticotropina o ACTH. La acción de la ADH esta mediada por 3 tipos específicos de receptores acoplados a proteinas G ⁽²⁾: V1-vascular, con dos subtipos el V1a (hepático) y el V1b; el V2-renal y el V3-pituitario. La activación de cada tipo de receptor resulta en la producción de efectos fisiológicos diferentes a través de la activación de distintos segundos mensajeros intracelulares. Secreción de ADH Existen estímulos osmolares y no osmolares que afectan la liberación de ADH. El más potente estímulo fisiológico para la secreción de ADH es el aumento de la osmolaridad plasmática. Un incremento de la misma de tan solo 3 mosm/Kg produce cambios detectables en las concentraciones de ADH plasmática con un umbral en alrededor de 280 mosm/Kg H₂O. Existen tres estímulos mayores no osmolares para la liberación de vasopresina. El más importante es la deple-ción de volumen. La náusea y aferencias provenientes de la faringe también influencia la liberación de vasopresina. Mecanismo de la sed La sed es la necesidad conciente de ingerir agua. El centro que regula la sed es afectado por estímulos osmóticos y no osmóticos. Como la secreción de ADH, la sed es altamente sensible a pequeños cambios en la osmolaridad plasmática. Dos estímulos no osmolares parecen ser clínicamente importantes en la regulación de la sed como son las aferencias al centro provenientes de aferencias del

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Los siguientes factores son importantes en determinar la capacidad del riñón para excretar una carga de agua: 1. Una tasa de filtración renal y un flujo sanguíneo renal normal. 2. Una normal llegada de filtrado glomerular y de cloruro de sodio a la rama ascendente gruesa de Henle. 3. Una función de la porción cortical de la rama gruesa ascendente de Henle y del tubulo contorneado distal. 4. Concentraciones mínimas de AVP a nivel del túbulo colector. 5. Reducción de la tonicidad medular. 6. Una normal excreción de solutos osmolares. El C_H2O máximo no se puede alcanzar en presencia de concentraciones circulante de AVP mayores a 2 a 4 pg/ml. La tonicidad medular es determinada fundamentalmente por un cambio mediado por AVP en el transporte del MALT y cambios flujo dependientes en la substracción de agua en el conducto colector. Ya que la orina no puede volverse libre de solutos, un determinante final que limita la excreción de agua libre de solutos es la carga osmolar obligatoria total. Así la osmolaridad urinaria mínima dicta el límite superior de la capacidad el riñón para generar C_H2O, para cualquier tasa de excreción osmolar obligatoria diaria. El volumen urinario máximo esta limitado por la carga osmolar diaria y la osmoridad urinaria mínima. Si la excreción osmolar se reduce drásticamente también se reduce el máximo volumen urinario. Acuaporinas Las acuaporinas son pequeñas proteínas integrales de membrana no polares que funcionan como canales de agua ^(3,4). Son funcionalmente poros pasivos sin mecanismo de puerta que permiten el transporte de moléculas de agua bidireccionalmente en respuesta a gradientes osmóticos o diferencias de presión hidrostática. En general las membranas que contienen acuaporinas son 5 a 50 veces más permeables al agua que las membranas que están desprovistas de ellas. La conductancia unitaria de cada canal individual es bastante baja por lo que se requiere de una alta densidad de acuaporinas (>1000 a 5000 um²) para incrementar la permeabilidad al agua en forma significativa por encima de la de las bicapas lipídicas. La alta densidad de las acuaporinas de membrana es alta-mente contrastante con la de los canales iónicos, donde generalmente hay menos de 1 canal iónico por um². Existe una moderada variabilidad en la permeabilidad al agua de las distintas acuaporinas, siendo la AQP4 la de mayor permeabilidad ^(5,6). En general, la permeabilidad intrínseca al agua de las acua-porinas no esta sujeta a regulación, por lo que la permea-bilidad de la membrana celular esta determinada por el número de acuaporinas presentes en la misma. La AQP2 o "canal de agua vasopresina sensible" del túbulo colector	es notable porque su incerción en la membranana plas-mática basolateral es regulada por agonistas del AMPc ^(7,8). Expresión de acuaporinas en el riñón La AQP1 esta expresada en el túbulo proximal, donde se produce la reabsorción activa de la mayor parte del agua que se filtró por el riñón así como en la rama descendente delgada de Henle y los vasos rectos descendentes donde tiene lugar el mecanismo de multiplicación en contra-corriente. Las acuaporinas 2, 3 y 4 se expresan en el túbulo colector, que se vuelve selectivamente permeable al agua cuando se expone a la hormona antidiurética. Las AQP3 y AQP4 están expresadas constitutivamente en la membrana basolateral de las células principales del túbulo colector, mientras que la AQP2 esta en vesículas subapicales que sufren una exocitosis regulada a la membrana apical. La mayor o menor expresión de AQP2 a nivel e la membrana apical depende de la acción del la AVP sobre su receptor hidrosmótico o V2. Debido a que todavía no se han desarrollado inhibidores apropiados de las distintas AQP, el papel que ellas tienen en la fisiología de los mamíferos se ha estudiado ratones transgénicos knockout para las distintas AQP. En los humanos se han identificado mutaciones de las AQP 1 y 2. Las mutaciones en la AQP 2 causa la rara forma autosómica recesiva de diabetes insípida nefrogénica ^(8,9). Los sujetos a los que les falta la AQP 1 tienen un fenotipo groseramente normal, a pesar de lo cual estos sujetos manifiestan un grosero defecto en la capacidad urinaria para concentrar ⁽¹⁰⁾. Apelina Recientemente se ha aislado un neuropéptido, la apelina ⁽¹¹⁾, que esta expresada en los núcleos supraóptico y paraven-tricular del hipotálamo que actúa sobre receptores espe-cíficos localizados en las neuronas vasopresinérgicas. En realidad la apelina esta constituida por una familia de péptidos de los cuales hay formas largas (apelina 36) y formas cortas (apelina 13) ^{(12 )}, que actúan como ligandos endógenos de un receptor huérfano acoplado a proteina G denominado receptor APJ ⁽¹³⁾. Este neuropéptido tiene una potente actividad acuarética al inhibir la actividad de las neuronas vasopresinégicas e inhibir la liberación de vasopresina. DROGAS ACUARÉTICAS Se han desarrollado hasta el presente varios agentes no peptídicos inhibidores del receptor V2 activos por vía oral (OPC-31260, OPC-41061 o Tolvaptan; VPA-985 Lixivaptan, SR121463) e inhibidores duales V2/V1a (YM-087 o Conivaptan, JTV-605, CL-385004). Nos referiremos específicamente en esta revisión al Tolvaptan y al Conivaptan.


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A. Tolvaptan El Tolvaptan (OPC-41061) es un antagonista no-peptídico específico y selectivo del receptor V2, activo por vía oral que tiene un potente efecto acuarético⁽¹⁴⁾. Farmacodinamia Los estudios de unión con radioligandos usando prepa-raciones de membrana plasmática de hígado y de riñón y examinando el desplazamiento de AVP[H3] han mostrado una alta afinidad de unión del tolvaptan con el receptor V2 del riñón (IC50=0,003 uM) comparado con el receptor V1a (IC50=0,58 uM)⁽¹⁴⁾. Una mayor caracterización de la capacidad de unión del tolvaptan a los receptores de la AVP efectuado en células Hela que expresan receptores de AVP clonados de humanos o rata, demostró que esta droga es 29 veces más efectiva para antagonizar los receptores V2 humanos que los receptores V1a; también fue totalmente inefectivo para unirse al receptor humano V1b. En forma parecida el tolavptan fue 244 veces más selectivo en antagonizar el receptor V2 que los receptores V1a de rata. El tolvaptan inhibió en una forma dosis dependiente los incrementos en la producción de AMPc sin ninguna evidencia de actividad agonista ⁽¹⁵⁾. El tolvaptan mostró tener una potente eficacia diurética in vivo. El tratamiento de ratas con dosis orales simples (0,3, 1, 3, 10, o 30 mg/kg) resultó en un incremento de 12 veces en el volumen medio de orina emitida en forma espontánea recolectada a las 2 horas postdosis y una reducción en la osmolaridad urinaria (175 ± 15 vs. 714 ± 136 mOsm/kg); no se observaron diferencias significativas en el volumen urinario a las 4 horas luego de la administración de la dosis. Dosis múltiples con este agente (1 a 10 mg/Kg una vez por día durante 28 días) también incremento el volumen y disminuyó la osmolaridad urinarias durante las cuatro horas post administración de la dosis. Se observó también un incremento significativo en la excreción urinaria de sodio y urea en los animales tratados con tolvaptan entre las 0-4 horas post dosis, sin embargo no hubo diferencias en la excreción neta de creatinina indicando que este agente no afecta la tasa de filtración glomerular⁽¹⁵⁾. En otro estudio se comparó los efectos diuréticos del tolvaptan (1 a 10 mg/kg) con aquellos de un diurético de asa como la furosemida (1 y 10 mg/kg) en ratas concientes. Ambos agentes incrementaron en forma dosis dependiente y comparable el volumen urinario, a pesar de ello la dosis más elevada de tolvaptan incrementó en forma signifi-cativa el clearance de agua libre, mientras que la furose-mida solo incrementó el clearance de electrolitos. Asociado a esto el tolvaptan incrementó las concentraciones séricas de sodio mientras que la furosemida tendió a reducirlas. A diferencia de las dosis altas de furosemida (100 mg/Kg) que incrementaron en forma significativa la renina y la aldosterona séricas, el tolvaptan no tuvo efectos significativos sobre el sistema renina-angiotensina aldostrona. Se observaron efectos diuréticos aditivos	cuando el tolvaptan se administró en forma concomitante con furosemida y se observaron incrementos dosis dependientes en la osmolaridad y el sodio séricos cuando el tolvaptan se combinó con altas dosis de furosemida ⁽¹⁶⁾. Farmacocinética El tolvaptan una vez absorbido es extensivamente metabolizado a varios metabolitos. Las principal vía e eliminación del tolvaptan y sus metabolitos es por vía fecal excretándose menos del 1% por orina ⁽¹⁷⁾. No se han encontrado interacciones farmacocinética o farmacodi-námicas entre tolvaptan y furosemida o hidroclorotiazida. Estudios clínicos En un estudio multicétrico abierto se estudiaron 28 pacientes hospitalizados con hiponatremia (sodio sérico<135 meq/l) debido a insuficiencia cardíaca (71%) o cirrosis (29%) con signos de expansión del volumen del líquido extracelular que fueron randomizados luego de un período inicial de 2 días de restricción de líquidos (1200 ml/24 hrs) o tolvaptan (10 mg/d que se podía incrementar hasta 60 mg/d) sin restricción de fluidos, mostró que el tolvaptan era efectivo en corregir la hiponatremia sin requerir restricción de fluidos. El tolvaptan fue bien tole-rado y resultó en una más rápida y marcada normalización del sodio sérico comparado con la terapia estándar. Se vio una eficacia similar en los pacientes con insuficiencia cardíaca comparado con los paciente cirróticos. El sodio sérico se incrementó en 5,73 ± 3,25 meq/l en el grupo que recibió tolvaptan sin restricción de líquidos comparado con 1 ± 4,69 en el grupo con restricción hídrica sola ⁽¹⁸⁾. En otro estudio randomizado controlado con placebo se estudiaron 83 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYCA clase II-III) con signos de congestion a recibir tolvaptan (30 mg) o furosemida (80 mg) o la combinación de ambos agentes. Los pacientes fueron mantenidos en su terapia estándar sin restricción de fluidos y fueron removidos de su terapia diurética basal y sometidos a un adieta baja en sodio (2 gr). El tolvaptan fue bien tolerado y produjo un significativo incremento en el sodio sérico dentro del rango normal cuando se lo comparó con placebo o furosemida sola. El tratamiento con tolvaptan también produjo reducciones en el edema de las piernas, la disnea, los rales y la hepatomegalia cuando se comparó con el placebo. El tolvaptan solo o asociado a furosemida produjo mayores reducciones de peso e incremento del flujo urinario compa-rado con los pacientes que recibieron placebo o solo furosemida. El tolvaptan no se asoció con cambios en el potasio sérico, ni con otros parámetros de laboratorio o de la presión arterial ⁽¹⁹⁾. B. Conivaptan El conivaptan es un antagonista dual del los receptores V1a/V2 de la AVP activo por vía oral ⁽²⁰⁾.

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	células de tipo salvaje por alteraciones del [Ca²⁺]_i. Mientras que el AMPc inhibe la fosforilación estimulada por Ras-Raf-1 de la ERK kinasa en células renales normales, la actividad de la B-Raf kinasa y la fosforilación de la ERK kinasa en los riñones poliquísticos esta incrementada en forma marcada. Es por ello que se ha pensado en estrategias cuyo objeto es incrementar el [Ca²⁺]_i, inhibiendo la seña-lización Ras/Raf/MEK/ERK o disminuyendo el AMPc en la nefrona distal y el túbulo colector. Como mencionamos al principio la Vasopresina es el principal agonista de lar adenilato ciclasa en las células principales del túbulo colector a través del receptor V2. El antagonista del receptor V2, OPC31260, disminuye el AMPc renal e inhibe marcadamente la cistogénesis en cuatro modelos animales de enfermedad poliquística renal, tres de las cuales son ortologas con enfermedades humanas (rata PCK, ARPKD; ratón pcy, nefronoptisis del adolescente; y el ratón Pkd2^WS25/-, ADPKD)⁽²³⁾. Debido a la selectividad renal de esta drogas y su elevado perfil de seguridad las hacen excelentes candidatos para ensayos clínicos con pacientes. Perspectiva En un futuro cercano contaremos con drogas con capacidad de bloquear la reabsorción de agua en el túbulo colector aumentando la eliminación de agua libre, para poder así corregir distintas situaciones de hiponatremia dilucional. Estas drogas se están explorando también como drogas capaces de prevenir el aumento de AMPc en las células principales del túbulo colector y así disminuir la cistogénesis renal que parece ser dependiente en parte de ese fenómeno en enfermedades como la poliquistosis renal. BIBLIOGRAFÍA 1. Andreoli TE: Edematous states: An overview. Kid Int Suppl 1997, 59:S2-10. 2. Thibonnier M, Conarty DM, Preston JA, Wilkins PL, Berti Mattera LN, Mattera R: Molecualr pharmacology of human vasopresin receptors, Adv Exp Med boil 1998, 449:251-76. 3. Verkman AS and Mitra AK: Structure and function of aquaporin water channels. Am J Physiol 2000, 278:F12-28. 4. Engel A, Dujiyoshi Y and Agre P: The importance of aquaporin water channel protein structures EMBO J 2000, 19:800-6. 5. Yang B, and Verkman AS: Water and Glycerol permeability of aquaporins 1-5 and MIP determined quantitatively by expression of epitope-tagged constructs in Xenopus oocytes. J Biol Chem 1997,272:16140-6. 6. Yang B, Van Hoek AN, and Verkman AS Very High single channel water permeability of aquaporin-4 in baculovirus infected SJ9cells and liposomes reconstituted with purified aquaporin-4. Biochemistry 1997, 36:7625-32. 7. Yamamoto T and Sasaki S: Aquaporins in the Kidney: Emerging new aspects. Kidney Int 1998,54:1041-51. 8. Bichet DG: Nephrogenic diabetes insipidus. Am J Med 1998; 47:1344-7. 9. Deen PM, Verkijk MA, Knoers NV, Wieringa B, Monnens La, van Os CH and van Oost BA:requirement of human renal water channel aquaporin -2 for vasopressin-dependent concentration of urine. Science 1994, 264:92-5.
Farmacodinamia El conivaptan fue estudiado en ratas con cirrosis inducida por CCl⁽⁴⁾que presentaban ascitis y severa retención hídrica. Se le administraron dosis orales de 0,5 mg/kg por diez días. El conivaptan produjo una agudo incremento en el volumen urinario con reducción de la osmolaridad urinaria. Al finalizar el estudio los animales no mostraban hiponatremia ni hipoosmolridad plasmática. El conivaptan también normalizó la excreción urinaria de sodio sin afectar el clearance de creatinina ni la presión arterial ⁽²¹⁾. Desarrollo de nuevas drogas acuaréticas Recientemente se desarrollaron nuevas benzodiazepinas tricíclicas como potentes y selectivos anatagonístas nopeptídicos del receptor V2, activos por vía oral ⁽²²⁾. La oxazinobenzazepina RWJ-351647 fue avanzada hacia ensayos clínicos como una droga acuarética luego de estudios farmacológicos favorables. El RWJ-351647 mostró una alta afinidad de unión por los receptores V2 (Ki=0,90 nM) versus los receptores V1a (Ki=24 nM) así como una potente y selectiva actividad funcional sobre el receptor V2 (Ki=0,004 uM vs 0,609 uM a nivel del receptor V1a) la administración oral de este compuesto a ratas produjo un efecto acuarético dosis depe