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Microalbuminaria
como Marcador de Disfunción Endotelial, Dr.
Felipe Inserra Instituto de Investigaciones Cardiológicas (ININCA) – Universidad de Buenos Aires - Diciembre 2001 -
La
microalbuminuria fue descripta hace casi 40 años, cuando Harry Keen en
Londres, hizo referencia a que excreciones elevadas de albúmina por debajo
del rango de proteinuria, podrían tener significación en la historia
natural de la nefropatía diabética temprana. Pero fue recién hace poco más
de 15 que se documentó a la microalbuminuria como elemento predictivo de la
evolución de la nefropatía diabética y se evidenció la importancia de su
control, mediante el tratamiento intensivo de la diabetes. (1,2,3). Poco
tiempo después se demostró similar importancia de la variación de la
microalbuminuria en la valoración de la eficacia del tratamiento
antihipertensivo y en el retardo de la evolución de la enfermedad renal en
la diabetes (4). Muchos de estos conceptos se hicieron extensivos, con el
tiempo, a las nefropatías no diabéticas, y de esta manera se consideró a
la microalbuminuria en un importante y precoz marcador evolutivo de la
enfermedad renal.
Definición:
En la población general sana el rango normal de microalbuminuria varía entre
1,5 y 20 mg/min
con una media de 6,5 mg/min.
La definición de proteinuria clínica es cuando se supera los 200 mg/min
o bien los 300 mg/24 horas. Así el valor ubicado entre la normalidad y el de
proteinuria, entre 20 y 200 mg/min
se define como microalbuminuria, lo que representa una concentración urinaria
entre 30 y 200 mg/l y una excreción urinaria entre de 24 Hs entre 30 y 300
mg/24 horas.
Tabla 1
En
la última década han proliferado los datos experimentales y clínicos que
relacionan la presencia de microalbuminuria, no solamente como un marcador
de riesgo renal, sino frecuentemente asociado a la hipertensión arterial, y
como un potente indicador de riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular, no
solamente en los pacientes diabéticos (5,6), sino también en hipertensos
esenciales (7).
Los
riesgos, renal y cardiovascular, que la microalbuminuria representa en la
hipertensión esencial serán el motivo de esta presentación, como así también
el riesgo que representa en la población general “sana”, no diabética ni
hipertensa. Como
muestra la Tabla 2, la prevalencia de microalbuminuria en hipertensión esencial
varía en los distintos estudios considerados entre el 10 y 37 % de los
pacientes (8) y aumenta con la edad la severidad y duración de la hipertensión,
podríamos decir que la prevalencia promedio en esta población oscila entre el
15 y el 25 % de la misma. La microalbuminuria correlaciona débilmente con la
presión arterial de consultorio y fuertemente con el MAPA (monitoreo
ambulatorio de presión arterial) (7,9). Tabla 2
Si
bien se acepta que la microalbuminuria es la consecuencia de un incremento del
pasaje transglomerular de albúmina, más que de una disminución de su
reabsorción, lo que implica un aumento de la carga filtrada, el mecanismo por
lo que esto ocurriría, en la hipertensión arterial esencial, esta aún por
dilucidarse. La
hipertensión arterial se acompaña de vasoconstricción de la arteriola
aferente del glomérulo, impidiéndose de esta manera la transmisión de la
hipertensión sistémica al interior del glomérulo y consecuentemente la
producción de hipertensión intraglomerular, hiperfiltración y lesión del
glomérulo(10). La asociación entre hiperfiltración glomerular y
microalbuminuria está comprobada en la diabetes mellitus(11), sin embargo, la
presencia de hiperfiltración en hipertensos esenciales es motivo de discusión.
La misma ha sido descripta tanto en modelos experimentales de hipertensión,
como la rata Dahl (12), y en un pequeño porcentaje de pacientes, y sin relación
con la microalbuminuria. Asimismo, Bigazzi y col (13) encontraron cambios de
hiperfiltración en el estudio de la hemodinamia glomerular de hipertensos
esenciales sal-sensibles. Sin embargo, Mimran y col (14) no encontraron
diferencias en filtrado glomerular, ni en el flujo, ni en la fracción filtrada
entre pacientes hipertensos esenciales normoalbuminúricos e microalbuminúricos.
Se ha descripto que la mayor permeabilidad de la membrana basal a la albúmina,
puede ser el resultado de un aumento de producción, por parte de las células
mesangiales o endoteliales, de factores como el VEGF (factor de crecimiento
endotelial) o el VPF (factor de permeabilidad vascular) (15,16). Este último
factor se halla implicado en la
proteinuria de la nefropatía diabética y del síndrome nefrótico.
La tabla 3 muestra la existencia de diversos factores en hipertensión esencial que “favorecen” la producción de microalbuminuria (8). La relación entre microalbuminuria y velocidad de onda de pulso en hipertensos esenciales ha sido recientemente estudiada, por Toblli y col en nuestro país (17), y se ha encontrado que correlacionan fuertemente, aún en valores de microalbuminuria por debajo del nivel de corte convencional. Se ha postulado además que la falta de caída de la presión nocturna es otro factor posible de producir microalbuminuria, pero esto permanece aun en controversia (18). Tabla 4
La microalbuminuria además de
ser un marcador de lesión renal, constituye un factor de riesgo para la
progresión de la lesión y la pérdida de la función renal (24). Si bien no se
pudo comprobar variaciones en el flujo y filtrado glomerular en la población de
hipertensos esenciales microalbuminúricos, si en cambio se encontró una
capacidad vasodilatadora de la microvasculatura renal disminuida en los
hipertensos microalbuminúricos en comparación con los normoalbuminúricos
(14). Por
otro lado en pacientes mayores de 40 años, seguidos durante 3,6 años, se
encontró, que las complicaciones cardiovasculares fueron mayores en pacientes
microalbuminúricos vs. normoalbuminúricos. Así, en enfermedad coronaria 30%
vs. 74%, en enfermedad vascular periférica 10% vs. 44%. También la mortalidad
fue mayor en los microalbuminúricos, 2% vs. 33% (25). También se ha
relacionado la microalbuminuria con el grosor de la pared de la arteria carótida
(26) y la retinopatía hipertensiva. Asimismo un estudio reciente en más de
11.000 hipertensos esenciales no diabéticos, hecho con tira reactiva para
microalbuminuria, mostró que pacientes con microalbuminuria: enfermedad
coronaria 31%, hipertrofia ventricular izquierda 24%, accidente cerebro vascular
6% y enfermedad vascular periférica
7%, mientras que los porcentajes de eventos de los normoalbuminúricos fueron de
22,14,4 y 5% respectivamente (p<0.001) (27) Varios
son los estudios que muestran que la presencia de microalbuminuria al comienzo
del tratamiento antihipertensivo, fue indicador de mayor riesgo de
complicaciones cardiovasculares luego de períodos prolongados de tratamiento
(7, 28). Lamentablemente estos estudios no diferencian entre distintos
tratamientos antihipertensivos.
La
explicación de cual sería el mecanismo que relaciona microalbuminuria con
aterosclerosis se desconoce. Existen algunas evidencias sobre la asociación del
aumento de permeabilidad a la albúmina de la pared de los capilares
glomerulares con los capilares y grandes vasos sistémicos. Esto posibilitaría
el pasaje a través de la pared vascular no solamente de albúmina sino también
el pasaje asociado de lipoproteínas, favoreciendo de esta manera el proceso
aterosclerótico. La causa de este escape de albúmina y lípidos es
desconocida, siendo la pérdida progresiva de componentes con cargas negativas
en la matriz extracelular de la pared vascular, como el heparánsulfato, una de
las posibilidades (29). Otra posibilidad adicional es que la microalbuminuria
favorezca la dislipemia, de hecho se conoce que pérdidas proteicas favorecen el
aumento de colesterol, LDL-colesterol y lipoproteína (a) (30,31), pero también
se sabe que las dislipemias producen microalbuminuria, por mecanismos que
parecen depender de la mayor adherencia de monocitos y macrófagos al endotelio
de los capilares renales, dependiente del aumento de LDL colesterol
especialmente de su fracción oxidada (32). Asimismo, el tratamiento de la
dislipemia tiende, no solo a prevenir el daño renal y vascular sino también, a
reducir la microalbuminuria (33,34) La
otra cuestión que no esta definida es si la microalbuminuria predice y favorece
la nefroangiosclerosis en pacientes con hipertensión esencial. El estudio MRFIT
mostró que los pacientes con hipertensión esencial tenían, a muy largo plazo,
mayor incidencia de insuficiencia renal que la población normotensa, pero en
este estudio no se analizó lamentablemente la microalbuminuria (35). Existen
algunos estudios con pocos pacientes que parecen indicar que la función renal
declina más rápidamente en pacientes hipertensos esenciales con
microalbuminuria que en normoalbuminúricos (21,36). Existe mucha evidencia
experimental y clínica para la proteinuria como factor de lesión renal, y como
es resumido por Remuzzi y col (37), la proteinuria constituye un factor de
riesgo ‘’per se’’ de progresión de la insuficiencia renal, mediante un
efecto de toxicidad tubular disparador de mecanismos fibróticos. VOLVER
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Asimismo,
en varios estudios clínicos se ha mostrado relación directa entre el efecto
antiproteinúrico de la terapia antihipertensiva y la protección de la función
renal (38). Para confirmar estas presunciones es necesario realizar estudios
prospectivos y muy largos para sacar conclusiones definitivas. Se
ha encontrado que la asociación entre microalbuminuria e hiperinsulinemia
potencia el riesgo cardiovascular que de por si tienen cada una de estas
alteraciones individualmente (39) Pero una situación que casi no se ha tenido en cuenta es, la presencia de microalbuminuria en individuos que no son diabéticos ni hipertensos, y que aparentemente no padecen ninguna enfermedad. Esto ha sido descripto previamente, pero un estudio poblacional realizado recientemente (40), ha mostrado que la microalbuminuria parece ser común en la población con una prevalencia de 7,2 %, para una cifra de corte convencional (20-200 mg/l). De los individuos microalbuminúricos el 75 % no son diabéticos ni hipertensos, o sea que excluyendo los diabéticos e hipertensos la prevalencia de microalbuminuria supera el 6 % de la población general. Se comprobó además que aún las cifras de microalbuminuria consideradas como normales (inferiores a 30 mg/24 horas), producen y/o son indicadores de un mayor riesgo cardiovascular.
Tabla
5
Microalbuminuria Prevalencia en Población General
La
tabla 6 muestra el riesgo relativo de mortalidad que la presencia de pérdida
proteica representa en la población general, hecho que casi no es tenido en
cuenta y que no ha sido evaluado adecuadamente, y que podría representar un
elemento de enorme importancia al momento de evaluar factores de riesgo. Tabla 6: (40)
Otro elemento que no ha sido tenido en cuenta es, que la tercera parte de la población general presenta microalbuminuria ante un esfuerzo moderado, situación que es mucho más conocida en los pacientes diabéticos, y esto puede significar un alerta precoz de mayor riesgo cardiovascular (41,42). Es importante consignar que estrategias reconocidamente eficientes para disminuir la proteinuria como es el uso de los inhibidores de la enzima convertidora han sido eficientes en reducir la microalbuminuria de individuos normotensos.. Es así, que nosotros encontramos que el Enalapril fue eficiente en reducir la microalbuminuria, tanto la basal como la provocada por el ejercicio, de pacientes diabéticos tipo I normotensos, como así también la de voluntarios sanos (42). Tambien se ha comprobado que el bloqueo del receptor AT1 de la angiotensina II, reduce la microalbuminuria en hipertensos esenciales (43). Hace pocos meses se dieron a conocer los resultados del estudio IRMA II, donde se comprueba que el tratamiento con irbersartán a dosis de 150 y 300 mg/día fue eficiente para reducir el riesgo en un 40 % y 70 % respectivamente de aparición de microalbuminuria en diabéticos Tipo II hipertensos con función renal normal, al mismo tiempo disminuía la microalbuminuria significativamente en los ya la presentaban y producía regresión de la misma en los que tenían < de 20 mg/min, junto con la preservación del filtrado glomerular a 2 años.
Quizás
los datos más concluyentes con respecto a la importancia de la
microalbuminuria los aporta el programa PREVEND realizado en la ciudad de
Groningen en Holanda donde 11.165 pacientes de esa ciudad fueron evaluados y
de estos 7579 individuos no diabéticos fueron considerados la cohorte de
población base. Sobre la misma los primeros resultados con los datos
basales del estudio se publicaron en el año 2000. En este trabajo se
mostraron los resultados de la aplicación de un modelo de análisis
multivariado, ajustado por los factores de riesgo convencionales como: edad,
sexo, presión arterial, colesterol y glucosa sérica e índice de masa
corporal. En el mismo se confirma que la microalbuminuria estuvo
independientemente asociada con daño vascular coronario (con patentes
electrocardiográficas de infarto de miocardio - riesgo 1.61, con patentes
de isquemia mayor – riesgo 1.43 y con isquemia menor
- riesgo 1.32 (40). Tambien estuvo con mortalidad en un seguimiento a
2 años con curvas significativamente distintas y progresivamente más
riesgosas de muerte, inclusive para pérdidas urinarias de 10 y 20 mg/24
horas, que suelen ser consideradas dentro de rangos normales. Posiblemente,
la intervención sobre la microalbuminuria, mediante tratamientos que
apuntan a descender la presión arterial y los lípidos, mejorar la disfunción
endotelial y el estrés oxidativo como está comprobado que producen tanto
el bloqueo de la angiotensina (44-47) como las estatinas ()sean alternativas
interesantes.
La efectividad
de estas estrategias en la reducción de los eventos cardiovasculares y renales
en sujetos normotensos normocolesterolémicos con microalbuminuria, se conocerá
en un par de años cuando finalice el trabajo PREVEND IT (Prevention of Renal
and Vascular Endstage Disease Intervention Trial) donde fosinipril vs. placebo y
pravastatina vs. placebo tratarán de mostrar su eficiencia en este terreno. En conclusión: hoy existen posibilidades de actuar sobre la microalbuminuria de la diabetes de la hipertensión arterial y de la población general, mientras se esperan estas y otras evidencias, tratando de disminuir el riesgo renal y cardiovascular que representa la microalbuminuria.
No debemos
olvidar que combatir la microalbuminuria “protege” no solamente al riñón,
sino al aparato cardiovascular.
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